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Sonidegib（LDE-225）は、基底細胞癌の治療に使用されるハリネズミ経路阻害剤です。さらに、この薬は、非小細胞肺癌（NSCLC）を含む他の固形腫瘍の治療のための臨床試験の対象です。この研究では、Sonidegibが薬物薬物相互作用の加害者として機能する可能性を調査し、トランスポーターおよび酵素を介した多剤耐性（MDR）のモジュレーターを検討しました。まず、ABCB1およびABCG2の輸送機能が蓄積研究でSonidegibによって効果的に阻害されることがわかりました。対照的に、この薬は、試験済みの排出トランスポーターのmRNAレベルの変動を引き起こしませんでした。薬物の組み合わせアッセイでは、SonideGibは、それぞれABCB1-およびABCG2過剰発現細胞におけるドーノルビシンとミトキサントロンの細胞毒性を相乗的に増強しました。特に、NSCLCが苦しむ患者に由来する外植片腫瘍培養でも同様の現象が観察されました。さらに、Sonidegibの抗がん効果は、MDRに関連するABCトランスポーターの発現によって妨げられませんでした。最後に、Sonidegibはin vitroでCYP3A4アイソフォームの活性に有意な影響を与えませんでした。要約すると、私たちの研究は、SonidegibがABCB1およびABCG2の臨床DDIの潜在的な加害者と見なすことができることを示唆しています。in vivo評価後、その化学感作用特性は、ABCB1/ABCG2発現が高いNSCLC患者の臨床管理のための効率的かつ安全な治療レジメンに投影される可能性があります。
Sonidegib（LDE-225）は、基底細胞癌の治療に使用されるハリネズミ経路阻害剤です。さらに、この薬は、非小細胞肺癌（NSCLC）を含む他の固形腫瘍の治療のための臨床試験の対象です。この研究では、Sonidegibが薬物薬物相互作用の加害者として機能する可能性を調査し、トランスポーターおよび酵素を介した多剤耐性（MDR）のモジュレーターを検討しました。まず、ABCB1およびABCG2の輸送機能が蓄積研究でSonidegibによって効果的に阻害されることがわかりました。対照的に、この薬は、試験済みの排出トランスポーターのmRNAレベルの変動を引き起こしませんでした。薬物の組み合わせアッセイでは、SonideGibは、それぞれABCB1-およびABCG2過剰発現細胞におけるドーノルビシンとミトキサントロンの細胞毒性を相乗的に増強しました。特に、NSCLCが苦しむ患者に由来する外植片腫瘍培養でも同様の現象が観察されました。さらに、Sonidegibの抗がん効果は、MDRに関連するABCトランスポーターの発現によって妨げられませんでした。最後に、Sonidegibはin vitroでCYP3A4アイソフォームの活性に有意な影響を与えませんでした。要約すると、私たちの研究は、SonidegibがABCB1およびABCG2の臨床DDIの潜在的な加害者と見なすことができることを示唆しています。in vivo評価後、その化学感作用特性は、ABCB1/ABCG2発現が高いNSCLC患者の臨床管理のための効率的かつ安全な治療レジメンに投影される可能性があります。
Sonidegib (LDE-225) is a Hedgehog pathway inhibitor used for the therapy of basal cell carcinoma. In addition, the drug is a subject of clinical trials for the treatment of other solid tumors including non-small cell lung cancer (NSCLC). In this study, we explored the potential of sonidegib to act as a perpetrator of drug-drug interactions (DDIs) and modulator of transporter- and enzyme-mediated multidrug resistance (MDR). First, we found that transport functions of ABCB1 and ABCG2 were effectively inhibited by sonidegib in accumulation studies. In contrast, the drug did not cause fluctuations in mRNA levels of tested efflux transporters. In drug combination assays, sonidegib synergistically enhanced the cytotoxicity of daunorubicin and mitoxantrone in ABCB1- and ABCG2-overexpressing cells, respectively. Notably, similar phenomena were also observed in explant tumor cultures derived from NSCLC-suffering patients. In addition, the anticancer effects of sonidegib were not hampered by the expression of the ABC transporters associated with MDR. Last, sonidegib had no significant influence on the activity of CYP3A4 isoform in vitro. In summary, our work suggests that sonidegib can be considered a potential perpetrator of clinical DDIs on ABCB1 and ABCG2. After in vivo evaluation, its chemosensitizing properties might be projected into efficient and safe treatment regimen for the clinical management of NSCLC patients with high ABCB1/ABCG2 expression.
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