VAV欠損マウスでの免疫グロブリンクラスの欠陥のスイッチングは、T細胞のヘルプの妥協に起因します

小さなGTPaseのRhoファミリーのメンバーのグアニンヌクレオチド交換因子であるVavは、BおよびTリンパ球抗原受容体の関与を通じて活性化されます。Vavが欠陥のある胸腺細胞の選択を示すマウスが視聴上の閾値を確立することは重要です。ここでは、従来のB細胞はvav欠損マウスで正常に発生することが示されていますが、これらのマウスにはB-1 B細胞がほとんどありません。in vitroでのBCRエンゲージメントを介してB細胞増殖を誘導するためのしきい値は、VAV欠損B細胞で大きくなります。それにもかかわらず、in vivoでは、変異体マウスは、ハプテン化されたフィコールに対して正常な抗体応答を持っています。対照的に、VAV - / - マウスは、ハプテン化タンパク質で免疫した場合、IgGおよび胚中心形成への欠陥のあるクラスの切り替えを示します。興味深いことに、この欠陥は、正常なT細胞が存在するキメラで逆転しています。Tゾーン内のT細胞の抗原特異的増殖は、野生型およびVAV - / - マウスで類似していることがわかりましたが、IL-4 mRNAおよびスイッチ転写産物の誘導は特異的に損なわれました。これらの結果は、VAV欠損マウスにおける欠陥のある免疫グロブリンクラスの切り替えが、妥協したT細胞ヘルプに起因することを示唆しています。

Vav, a guanine nucleotide exchange factor for members of the Rho family of small GTPases, is activated through engagement of B and T lymphocyte antigen receptors. It is important for establishing the signaling threshold of the TCR, as mice lacking Vav display defective thymocyte selection. Here, conventional B cells are shown to develop normally in Vav-deficient mice but these mice have few B-1 B cells. The threshold for inducing B cell proliferation through BCR engagement in vitro is greater in Vav-deficient B cells. Nevertheless, in vivo the mutant mice have normal antibody responses to haptenated Ficoll. In contrast, Vav-/- mice show defective class switching to IgG and germinal center formation when immunized with haptenated protein. Interestingly, this defect is reversed in chimeras where normal T cells are present. Antigen-specific proliferation of T cells in the T zone was found to be similar in wild-type and Vav-/- mice but the induction of IL-4 mRNA and switch transcripts was specifically impaired. These results suggest that defective immunoglobulin class switching in Vav-deficient mice is attributable to compromised T cell help.