活性化T細胞で発現するMHCクラスIIリガンドであるリンパ球活性化遺伝子3は、単球および樹状細胞によるTNF-αおよびIL-12産生を刺激します

リンパ球活性化遺伝子3（LAG-3）は、CD4に構造的および遺伝的に関連するMHCクラスIIリガンドです。その発現は活性化されたT細胞とNK細胞に限定されていますが、LAG-3の機能は解明されていません。ここでは、TCRエンゲージメントの非存在下で活性化される炎症性バイスタンダーT細胞に対するLAG-3の発現と機能について報告します。LAG-3は、自己単球とIL-2と共培養されたヒトT細胞で高レベルで発現し、これらの細胞で発現する低レベルのCD40リガンド（CD40L）と相乗的に、モノサイトによるTNF-αおよびIL-12産生を引き起こします。実際、抗LAG-3 mAbは、T細胞および自己単球のIL-2刺激共培養物におけるIL-12およびIFN-GAMMA産生の両方を阻害します。可溶性LAG-3ig融合タンパク質は、SCD40Lの下部最適濃度で刺激された単球によってIL-12産生を著しく増強しますが、TNF-ALPHAおよびIL-2の産生のために単球由来の樹状細胞（DC）を直接刺激し、強化されたTNF-ALPHAおよびIL-2の産生のために直接刺激します。活性化単球と比較したDCのMHCクラスIIエンジェメントへの応答性。したがって、CD40Lと同様に、LAG-3はサイトカイン活性化バイスタンダーT細胞の炎症誘発性活性に関与している可能性があり、最も重要なことには、DCを直接活性化する可能性があります。

Lymphocyte activation gene-3 (LAG-3) is an MHC class II ligand structurally and genetically related to CD4. Although its expression is restricted to activated T cells and NK cells, the functions of LAG-3 remain to be elucidated. Here, we report on the expression and function of LAG-3 on proinflammatory bystander T cells that are activated in the absence of TCR engagement. LAG-3 is expressed at high levels on human T cells cocultured with autologous monocytes and IL-2 and synergizes with the low levels of CD40 ligand (CD40L) expressed on these cells to trigger TNF-alpha and IL-12 production by monocytes. Indeed, anti-LAG-3 mAb inhibits both IL-12 and IFN-gamma production in IL-2-stimulated cocultures of T cells and autologous monocytes. Soluble LAG-3Ig fusion protein markedly enhances IL-12 production by monocytes stimulated with infra-optimal concentrations of sCD40L, whereas it directly stimulates monocyte-derived dendritic cells (DC) for the production of TNF-alpha and IL-12, unravelling an enhanced responsiveness to MHC class II engagemenent in DC as compared with activated monocytes. Thus similar to CD40L, LAG-3 may be involved in the proinflammatory activity of cytokine-activated bystander T cells and most importantly it may directly activate DC.