I型およびII型インターフェロンによるヒト単球におけるIL-4誘導性遺伝子発現の阻害

Th2型サイトカイン、インターロイキン-4（IL-4）およびインターロイキン-13（IL-13）は、Fcepsilonriib（CD23）、15-リポキシゲナーゼ、IL-1受容体などのヒト単球における遺伝子の異なるサブセットの発現を誘導します。拮抗薬（IL-1RA）、およびI型およびII型II-1受容体（IL-1R）。I型インターフェロン（IFN-alphaおよびIFN-beta）およびII型インターフェロン（IFN-GAMMA）は、IL-4およびIL-13によるこれらの遺伝子の誘導を阻害します。ただし、IFNSがこの阻害を媒介するメカニズムは定義されていません。この概要では、単球におけるIL-4-およびIL-13誘導遺伝子発現の媒介における転写因子STAT6（転写-6のシグナルトランスデューサーおよび活性化因子）の役割について説明します。また、チロシンのリン酸化とSTAT6の核移行を阻害することにより、I型およびII型IFNがIL-4/IL-13誘導性遺伝子発現を抑制するという最近の発見についても説明します。IL-4/IL-13誘発STAT6活性を阻害するI型およびII型IFNの能力は用量依存的および時間依存性であり、IFNSが線維芽細胞に同じ効果を誘導するため、単球に固有のものではありません。STAT6活性の阻害は、IL-4刺激の少なくとも1時間前に細胞をIFNとプレインキュベートしない限り、明らかではありません。さらに、阻害はアクチノマイシンDによってブロックされる可能性があり、de novo転写の要件を示しています。IFNによる単球の刺激を、IL-4およびIL-13によるSTAT6の活性化を抑制できるSOCS/ SSI/ CIS遺伝子ファミリーの1つ以上のメンバーの阻害因子のde novo合成を活性化するモデルを提案します。STAT6活性化はIL-4/IL-13誘導遺伝子発現に重要な役割を果たすため、IFN-betaおよびIFN-GammaがSTAT6活性を阻害する能力は、IFNSがIL-4/IL-13-を抑制する方法の説明を提供します。誘導性遺伝子発現。

The Th2-type cytokines, interleukin-4 (IL-4) and interleukin-13 (IL-13), induce expression of a distinct subset of genes in human monocytes, including FcepsilonRIIb (CD23), 15-lipoxygenase, IL-1 receptor antagonist (IL-1ra), and type I and type II IL-1 receptors (IL-1R). Type I interferons (IFN-alpha and IFN-beta) and type II interferon (IFN-gamma) inhibit induction of these genes by IL-4 and IL-13. However, the mechanism by which IFNs mediate this inhibition has not been defined. In this overview, we discuss the role of the transcription factor, STAT6 (signal transducer and activator of transcription-6) in mediating IL-4- and IL-13-induced gene expression in monocytes. We also discuss our recent findings that type I and type II IFNs suppress IL-4/IL-13-inducible gene expression by inhibiting tyrosine phosphorylation and nuclear translocation of STAT6. The ability of type I and type II IFNs to inhibit IL-4/IL-13-induced STAT6 activity is dose- and time-dependent, and is not unique to monocytes because IFNs induce the same effects in fibroblasts. Inhibition of STAT6 activity is not evident unless cells are preincubated with IFN for at least 1 h before IL-4 stimulation. Furthermore, inhibition can be blocked by actinomycin D, indicating a requirement for de novo transcription. We propose a model in which stimulation of monocytes by IFN activates de novo synthesis of an inhibitory factor, possibly one or more members of the SOCS/ SSI/CIS gene family, capable of suppressing activation of STAT6 by IL-4 and IL-13. Because STAT6 activation plays an essential role in IL-4/IL-13-induced gene expression, the ability of IFN-beta and IFN-gamma to inhibit STAT6 activity provides an explanation for how IFNs can suppress IL-4/IL-13-inducible gene expression.