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環境グルタチオン（GSH）枯渇化学物質によって引き起こされる肝臓壊死、ブロモベンゼン（BB）は、シリアのハムスターにおけるBB代謝産物のOおよびSメチル化の顕著な障害に関連しているという発見は、BBトクシシティにおけるメチル欠乏症の役割に関する問題を引き起こします。。N-アセチルメチオニン（NAM）は、肝臓GSHが広範囲に枯渇した後に投与された場合、BB毒性に対する効果的な解毒剤であることが証明されています。NAMによる保護のメカニズムは、メチルドナーの置換および/またはGSH合成の増加を介して発生する可能性があります。メチルドナーの置換が重要なプロセスである場合、メチルを描いたハムスターのGSHの再合成をブロックすることは、NAM保護を減少させないはずです。この仮説は、この研究で調べられました。シスストチオーゼの不可逆的な阻害剤であるプロパルギルグリシン（PPG）を使用して、GSH再合成のためにNAMの利用を阻害しました。ハムスターの2つのグループは、BB投与24時間前にPPG（30 mg/kg）または生理食塩水（800 mg/kg、IP）の腹腔内（IP）用量で前処理されました。BB治療の5時間後、NAM（1200 mg/kg）のIP用量が投与されました。BB治療の24時間後に得られた肝臓切片の光顕微鏡検査により、NAMはBB + NAMグループよりもPPG + BB + NAMグループでより良い保護（P <0.05）を提供することが示されました。ただし、肝臓GSHの含有量は、BB + NAMグループよりもPPG + BB + NAMグループの方が低かった。シリアのハムスターは、N-デアセチル化NAMに対する能力が限られています。NAMをメチオニン（MET; 450 mg/kg）に置換すると、BB + NAMグループ（P <0.05）よりもBB + METグループのGSHレベルが高くなりました。PPG + BB + NAMグループのPPGによる強化された保護には、BB + NAM群よりも特異的およびS-メチル化ブロモチオカテコールのより高い（P <0.05）尿排出が伴いました。結果は、NAM保護が主にメチルドナーの置換を介して発生し、GSH補充に応じて発生するメチル欠乏がBB毒性に潜在的な役割を果たすことを示唆しています。
環境グルタチオン（GSH）枯渇化学物質によって引き起こされる肝臓壊死、ブロモベンゼン（BB）は、シリアのハムスターにおけるBB代謝産物のOおよびSメチル化の顕著な障害に関連しているという発見は、BBトクシシティにおけるメチル欠乏症の役割に関する問題を引き起こします。。N-アセチルメチオニン（NAM）は、肝臓GSHが広範囲に枯渇した後に投与された場合、BB毒性に対する効果的な解毒剤であることが証明されています。NAMによる保護のメカニズムは、メチルドナーの置換および/またはGSH合成の増加を介して発生する可能性があります。メチルドナーの置換が重要なプロセスである場合、メチルを描いたハムスターのGSHの再合成をブロックすることは、NAM保護を減少させないはずです。この仮説は、この研究で調べられました。シスストチオーゼの不可逆的な阻害剤であるプロパルギルグリシン（PPG）を使用して、GSH再合成のためにNAMの利用を阻害しました。ハムスターの2つのグループは、BB投与24時間前にPPG（30 mg/kg）または生理食塩水（800 mg/kg、IP）の腹腔内（IP）用量で前処理されました。BB治療の5時間後、NAM（1200 mg/kg）のIP用量が投与されました。BB治療の24時間後に得られた肝臓切片の光顕微鏡検査により、NAMはBB + NAMグループよりもPPG + BB + NAMグループでより良い保護（P <0.05）を提供することが示されました。ただし、肝臓GSHの含有量は、BB + NAMグループよりもPPG + BB + NAMグループの方が低かった。シリアのハムスターは、N-デアセチル化NAMに対する能力が限られています。NAMをメチオニン（MET; 450 mg/kg）に置換すると、BB + NAMグループ（P <0.05）よりもBB + METグループのGSHレベルが高くなりました。PPG + BB + NAMグループのPPGによる強化された保護には、BB + NAM群よりも特異的およびS-メチル化ブロモチオカテコールのより高い（P <0.05）尿排出が伴いました。結果は、NAM保護が主にメチルドナーの置換を介して発生し、GSH補充に応じて発生するメチル欠乏がBB毒性に潜在的な役割を果たすことを示唆しています。
The finding that liver necrosis caused by the environmental glutathione (GSH)-depleting chemical, bromobenzene (BB) is associated with marked impairment in O- and S-methylation of BB metabolites in Syrian hamsters raises questions concerning the role of methyl deficiency in BB toxicity. N-Acetylmethionine (NAM) has proven to be an effective antidote against BB toxicity when given after liver GSH has been depleted extensively. The mechanism of protection by NAM may occur via a replacement of methyl donor and/or via an increase of GSH synthesis. If replacement of the methyl donor is an important process, then blocking the resynthesis of GSH in the methyl-repleted hamsters should not decrease NAM protection. This hypothesis was examined in this study. Propargylglycine (PPG), an irreversible inhibitor of cystathionase, was used to inhibit the utilization of NAM for GSH resynthesis. Two groups of hamsters were pretreated with an intraperitoneal (ip) dose of PPG (30 mg/kg) or saline 24 h before BB administration (800 mg/kg, ip). At 5 h after BB treatment, an ip dose of NAM (1200 mg/kg) was given. Light microscopic examinations of liver sections obtained 24 h after BB treatment indicated that NAM provided better protection (P < 0.05) in the PPG + BB + NAM group than in the BB + NAM group. Liver GSH content, however, was lower in the PPG + BB + NAM group than in the BB + NAM group. The Syrian hamster has a limited capability to N-deacetylated NAM. The substitution of NAM with methionine (Met; 450 mg/kg) resulted in a higher level of GSH in the BB + Met group than in the BB + NAM group (P < 0.05). The enhanced protection by PPG in the PPG + BB + NAM group was accompanied by higher (P < 0.05) urinary excretions of specificO- and S-methylated bromothiocatechols than in the BB + NAM group. The results suggest that NAM protection occurs primarily via a replacement of the methyl donor and that methyl deficiency occurring in response to GSH repletion plays a potential role in BB toxicity.
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