NF-KappabとP53の間の転写クロストーク

多くの細胞刺激により、腫瘍抑制因子P53とNF-Kappabの両方が誘導されます。アポトーシスの誘導に関連するp53の活性化とは対照的に、NF-kappabの刺激は、プログラムされた細胞死に対する耐性を促進することが示されています。これらの観察結果は、これらの対立する結果を統合し、この重要な細胞意思決定イベントを調整するために規制メカニズムが存在しなければならないことを示唆しています。ここでは、P53とNF-Kappabの両方が、遺伝子発現を刺激する相互の能力を阻害し、このプロセスが各転写因子の相対レベルによって制御されることを示します。野生型p53またはrela（p65）nf-kappabサブユニットのいずれかの発現は、in vivoのレポータープラスミドからの他の因子による転写の刺激を抑制します。さらに、内因性、腫瘍壊死因子アルファ活性化NF-KAPPABは、内因性野生型P53トランス活性化を阻害します。しかし、UV光への曝露後、P53がNF-Kappabを介した転写活性化をダウンレギュレートすると、逆が観察されます。P53とRELA（P65）の両方が、転写コアクチベータータンパク質P300およびCREB結合タンパク質（CBP）と相互作用し、in vivoでのp300/CBP複合体の制限プールの競合と一致していることを示しています。これらの観察結果は、アポトーシスなどの細胞プロセスを管理する転写意思決定メカニズムの調節に多くの意味を持っています。さらに、彼らは、機能不全のNF-Kappabが腫瘍形成と疾患に寄与することができる以前に実現されていなかったメカニズムを示唆しています。

Many cellular stimuli result in the induction of both the tumor suppressor p53 and NF-kappaB. In contrast to activation of p53, which is associated with the induction of apoptosis, stimulation of NF-kappaB has been shown to promote resistance to programmed cell death. These observations suggest that a regulatory mechanism must exist to integrate these opposing outcomes and coordinate this critical cellular decision-making event. Here we show that both p53 and NF-kappaB inhibit each other's ability to stimulate gene expression and that this process is controlled by the relative levels of each transcription factor. Expression of either wild-type p53 or the RelA(p65) NF-kappaB subunit suppresses stimulation of transcription by the other factor from a reporter plasmid in vivo. Moreover, endogenous, tumor necrosis factor alpha-activated NF-kappaB will inhibit endogenous wild-type p53 transactivation. Following exposure to UV light, however, the converse is observed, with p53 downregulating NF-kappaB-mediated transcriptional activation. Both p53 and RelA(p65) interact with the transcriptional coactivator proteins p300 and CREB-binding protein (CBP), and we demonstrate that these results are consistent with competition for a limiting pool of p300/CBP complexes in vivo. These observations have many implications for regulation of the transcriptional decision-making mechanisms that govern cellular processes such as apoptosis. Furthermore, they suggest a previously unrealized mechanism through which dysregulated NF-kappaB can contribute to tumorigenesis and disease.