H2受容体拮抗薬によるシトクロムP450 CYP1A2、CYP2D6、およびCYP3Aのin vitroおよびin vivo阻害の比較

アイソザイムCYP1A2、CYP2D6、およびCYP3A4/5は、すべてのシトクロムP450を介した薬物生体内変化の大部分に関与しています。この研究では、CYP1A2（基質：カフェイン）CYP2D6（基質：Dextromethorphan）、およびCYP3A4/5（基質：DextroRphan）のシメチジン、ラニチジン、およびヒトH2-受容体エブロジンによるCyp3A4/5（基質：Dextrorphan）の阻害プロファイルを調査しました。酵素活性に対する薬物の阻害効果は次のとおりでした。CYP1A2：シメチジン>>ラニチジン=エブロチジン;CYP2D6：シメチジン>>>ラニチジン=エブロチジン;CYP3A4/5：エブロチジン>シメチジン>>>ラニチジン。エブロチジンによるCYP3A4/5酵素活性の阻害は競争力がありました。CYP3A活性におけるエブロチジンの阻害効果もin vivoで発見されたかどうかをテストするために、8人の健康なボランティアにおけるミダゾラムの生物分裂を分析しました。ミダゾラムの生物分散は、シメチジンと一緒に投与すると有意に減少しましたが（p <.05）、プラセボと比較してエブロチジンまたはラニチジンでは有意な阻害は観察されませんでした。精神運動性のパフォーマンス分析では、ミダゾラムの生物分散に対する観察された減少の有意な効果は明らかになりませんでした。CYP3Aを介して代謝された薬物で治療を受けている患者は、シメチジンと同時に治療された場合、薬物動態相互作用の結果として薬物効果の強化を経験する可能性があると結論付けました。対照的に、in vivoでのCYP3A活性に対するラニチジンまたはエブロチジンの効果は、臨床的意義がほとんどないようです。

The isozymes CYP1A2, CYP2D6, and CYP3A4/5 are involved in the majority of all cytochrome P450-mediated drug biotransformations. In this study we investigated the inhibition profiles of CYP1A2 (substrate: caffeine) CYP2D6 (substrate: dextromethorphan), and CYP3A4/5 (substrate: dextrorphan) by cimetidine, ranitidine, and the novel H2-receptor antagonist ebrotidine in human liver microsomes. The inhibitory effect of the drugs on the enzymes activities were as follows: CYP1A2: cimetidine >> ranitidine = ebrotidine; CYP2D6: cimetidine >>> ranitidine = ebrotidine; CYP3A4/5: ebrotidine > cimetidine >>> ranitidine. The inhibition of CYP3A4/5 enzyme activity by ebrotidine was competitive. To test whether the inhibitory effect of ebrotidine in CYP3A activity was also found in vivo, we analyzed the biodisposition of midazolam in 8 healthy volunteers. Midazolam biodisposition was significantly reduced when administered together with cimetidine (P < .05), whereas no significant inhibition was observed with ebrotidine or ranitidine compared with placebo. Psychomotor performance analysis revealed no significant effect of the observed reduction on midazolam biodisposition. We concluded that patients who are receiving treatment with drugs metabolized through CYP3A may experience enhanced drug effects as a result of pharmacokinetic interaction when treated concomitantly with cimetidine. In contrast, the effect of ranitidine or ebrotidine on CYP3A activity in vivo seems to have little clinical significance.