一酸化窒素とミトコンドリア呼吸

一酸化窒素（NO）とその誘導体性ペルオキシナイトライト（ONOO-）は、異なるメカニズムによるミトコンドリア呼吸を阻害します。NOの低い（ナノモル）濃度は、酸素との競合でシトクロムオキシダーゼを特異的に阻害します。この阻害は、NOが除去されると完全に可逆的です。NOのより高い濃度は、おそらくニトロシル化または酸化タンパク質チオールを酸化し、鉄硫黄中心から鉄を除去することにより、他の呼吸鎖錯体を阻害する可能性があります。ペルオキシ亜硝酸は、酸化反応を介してミトコンドリア呼吸とさまざまなミトコンドリア成分への損傷の不可逆的な阻害を引き起こします。したがって、ペルオキシニトライトは、ミトコンドリア錯体I、II、IV、およびV、アコニターゼ、クレアチンキナーゼ、ミトコンドリア膜、ミトコンドリアDNA、スーパーオキシドジスムターゼ、およびミトコンドリアの腫れ、脱分極、カルシウム放出、および浸透性遷移を誘導します。シトクロムオキシダーゼのNO阻害は、NOを生成する分離細胞がこの手段によって細胞呼吸を調節できるという発見と、in vivoでのNOシンターゼの阻害が組織の刺激を引き起こすという発見によって示されるように、呼吸速度の生理学的調節に関与している可能性があります。および全身の酸素消費。ミトコンドリアにはノーシンターゼが含まれており、独自の呼吸を調節するためにかなりの量のNOを生成できるという最近の発見は、この調節がエネルギー代謝の生理学的調節に重要である可能性があることを示唆しています。しかし、in vivoでミトコンドリア呼吸の調節が発生しないという決定的な証拠はまだ欠落しており、CGMP依存のメカニズムによる組織の呼吸に影響を与えると思われるという事実によって解釈が複雑になっています。シトクロムオキシダーゼのNO阻害は、NOの細胞毒性にも関与している可能性があり、ミトコンドリアによる酸素ラジカル産生の増加を引き起こす可能性があり、これによりペルオキシニトライトの生成につながる可能性があります。ペルオキシニトライトによるミトコンドリアの損傷は、NOの細胞毒性を媒介する可能性があり、さまざまな病理に関与している可能性があります。

Nitric oxide (NO) and its derivative peroxynitrite (ONOO-) inhibit mitochondrial respiration by distinct mechanisms. Low (nanomolar) concentrations of NO specifically inhibit cytochrome oxidase in competition with oxygen, and this inhibition is fully reversible when NO is removed. Higher concentrations of NO can inhibit the other respiratory chain complexes, probably by nitrosylating or oxidising protein thiols and removing iron from the iron-sulphur centres. Peroxynitrite causes irreversible inhibition of mitochondrial respiration and damage to a variety of mitochondrial components via oxidising reactions. Thus peroxynitrite inhibits or damages mitochondrial complexes I, II, IV and V, aconitase, creatine kinase, the mitochondrial membrane, mitochondrial DNA, superoxide dismutase, and induces mitochondrial swelling, depolarisation, calcium release and permeability transition. The NO inhibition of cytochrome oxidase may be involved in the physiological regulation of respiration rate, as indicated by the finding that isolated cells producing NO can regulate cellular respiration by this means, and the finding that inhibition of NO synthase in vivo causes a stimulation of tissue and whole body oxygen consumption. The recent finding that mitochondria may contain a NO synthase and can produce significant amounts of NO to regulate their own respiration also suggests this regulation may be important for physiological regulation of energy metabolism. However, definitive evidence that NO regulation of mitochondrial respiration occurs in vivo is still missing, and interpretation is complicated by the fact that NO appears to affect tissue respiration by cGMP-dependent mechanisms. The NO inhibition of cytochrome oxidase may also be involved in the cytotoxicity of NO, and may cause increased oxygen radical production by mitochondria, which may in turn lead to the generation of peroxynitrite. Mitochondrial damage by peroxynitrite may mediate the cytotoxicity of NO, and may be involved in a variety of pathologies.