継続的な外来腹膜透析を受けている患者におけるモルヒネの静脈内投与後のモルヒネとそのグルクロニドの薬物動態学

背景：グルクロン酸との結合は、モルヒネの生体内変化の主要な経路を表しています。グルクロニドモルヒネ-3-グルクロニド（M3G）およびモルヒネ-6-グルクロニド（M6G）は腎臓を介して除去されます。したがって、慢性腎不全は、M3GおよびM6Gの処分に影響を与えるはずです。長期連続した外来腹膜透析（CAPD）を受けている多くの患者は、モルヒネによる痛みの治療を必要とします。CAPDの患者には、モルヒネとその活性代謝物M6GおよびM3Gの処分に関するデータは限られています。したがって、CAPD患者のモルヒネとその代謝物の薬物動態を調査しました。 方法：これは、10人のCAPD患者（女性1人、男性9人、31〜69歳）における単一の静脈内投与薬物動態研究でした。モルヒネ塩酸塩（MO）（10 mg）を静脈内投与しました。血清、尿、透析液サンプルは、24時間に収集されました。GC-MS-MSおよびHPLC-MSメソッドを使用して、それぞれモルヒネとモルヒネグルクロニドを定量化しました。 結果：モルヒネの全身クリアランス（1246 +/- 240 mL/min）は正常な腎機能の患者で観察された範囲でしたが、M3GとM6Gの両方が実質的な蓄積を示しました。M3G：MO（33.4 +/- 7.1）およびM6G：MO（12.2 +/- 3.2）の濃度時間曲線（AUC）比下の面積は、正常な腎機能の患者より5.5および13.5倍高かった。モルヒネ、M3G、およびM6Gの腎クリアランス（モルヒネ3.0 +/- 2.5 mL/min; M3G 3.9 +/- 2.2 mL/min; M6G 3.6 +/- 2.2 mL/min）および透析液のクリアランス（モルヒネ4.1 +/- 1.3-1.3ml/min;低い。したがって、M6GとM3Gの蓄積は、CAPDによって補償されない腎不全によって容易に説明されます。 結論：M3GおよびM6Gの蓄積は、残留腎機能と腹膜透析による大幅に低下したクリアランスによるものです。潜在的な活性代謝産物の蓄積を考慮して、その後の調査は、CAPDの患者の副作用の頻度を評価する必要があります。

BACKGROUND: Conjugation with glucuronic acid represents the major route of biotransformation of morphine. The glucuronides morphine-3-glucuronide (M3G) and morphine-6-glucuronide (M6G) are eliminated via the kidneys. Therefore, chronic renal failure should affect the disposition of M3G and M6G. Numerous patients undergoing long-term continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD) require pain treatment with morphine. There are only limited data available about the disposition of morphine and its active metabolites M6G and M3G in patients on CAPD. We therefore investigated the pharmacokinetics of morphine and its metabolites in CAPD patients. METHODS: This was a single intravenous dose pharmacokinetic study in 10 CAPD patients (1 female, 9 male, age 31-69 years). Morphine-hydrochloride (Mo) (10 mg) was administered intravenously. Serum, urine, and dialysate samples were collected during 24 h. GC-MS-MS and HPLC-MS methods were used to quantify respectively morphine and morphine glucuronides. RESULTS: While systemic clearance of morphine (1246+/-240 ml/min) was in the range observed in patients with normal kidney function, both M3G and M6G showed substantial accumulation. The area under the concentration-time curve (AUC) ratio of M3G:Mo (33.4+/-7.1) and of M6G:Mo (12.2+/-3.2) was 5.5 and 13.5 times higher than in patients with normal kidney function. Renal clearances of morphine, M3G, and M6G (morphine 3.0+/-2.5 ml/min; M3G 3.9+/-2.2 ml/min; M6G 3.6+/-2.2 ml/min) and dialysate clearances (morphine 4.1+/-1.3 ml/min; M3G 3.2+/-0.7 ml/min; M6G 3.0+/-0.8 ml/min) were extremely low. Therefore the accumulation of M6G and M3G is readily explained by kidney failure which is not compensated by CAPD. CONCLUSION: Accumulation of M3G and M6G is due to the substantially lowered clearance by residual renal function and peritoneal dialysis. In view of the accumulation of potential active metabolites, subsequent investigations have to assess the frequency of side-effects in patients on CAPD.