アナンダミドのマウスとその関連する脂肪酸エタノールアミドの薬理学的効果、およびフェニルメチルスルホニルフッ化スルホニルによるアナンダミドのカタレプト形成効果の増強

アナンダミド（N-アラチドノイルエタノールアミン）と6つの脂肪酸エタノールアミドを合成し、マウスにおけるその薬理学的効果を、カタレプシー、低体温症、ペントバルビタール誘発性睡眠延長としての睡眠延長を使用して評価しました。アナンダミド効果に対するフェニルメチルメチルスルホニル（PMSF）前処理の効果も、マウス脳および肝臓におけるアナンダミドアミドヒドロラーゼの阻害に関連して評価および議論されました。アナンダミド（ED50 = 6.0 mg/kg、i.v。）のカタプレト形成効果は、N-オレイル（ED50 = 26.5 mg/kg、i.v。）およびn-リノレオイルエタノールアミン（ED50 = 37.5 mg/kg）のカタプト生成効果よりも活性が4〜6倍高かった、I.V。）、ただし、効果のピーク時間はi.v.の1分以内に観察されました。管理。飽和脂肪酸エタノールアミド（N-ミリストイル - 、N-パリミトイル - 、N-ステアロイル - およびN-アラチドイルエタノールアミン）は、最大40 mg/kg i.v.アナンダミド、n-リノロイル - 、N-オレイル - およびN-ミリストイルエタノールアミン（10 mg/kg、i.v。）は、投与後5分から15分で有意な低体温（0.19〜0.59度C）を生成しました。これらのエタノールアミドの影響の期間も比較的短かった。アナンダミド、N-リノロイル - 、N-オレイル - およびN-パルミトイルエタノールアミン（5または10 mg/kg、i.v。）は、コントロール睡眠時間の148-207％のペントバルビタール誘発睡眠時間を著しく長く延長しました。アナンダミドのカタプト形成効果は、PMSF（100 mg/kg、i.p。）によるマウスの前処理によって著しく増強されました。アナンダミドのED50（mg/kg、i.v。）は、PMSF処理マウスで0.48（0.24-0.96）でした。PMSFによるマウスの前処理により、肝臓と脳のミクロソーム画分におけるアナンダミドの代謝クリアランス率が大幅に低下しました。したがって、脳および肝ミクロソームのVMAX/km値は、対照マウスのVMAX値と比較して、それぞれ26および10％でした。本研究は、不飽和脂肪酸のアナンダミドとN-アシレタノラミンがマウスでカンナビノイド様効果を示し、アナンダミドアミドヒドロラーゼがin vivoにおけるアナンダミドの薬理学的効果に重要な役割を果たしていることを実証した。

Anandamide (N-arachidonoylethanolamine) and six fatty acid ethanolamides were synthesized and their pharmacological effects in mice were assessed using catalepsy, hypothermia and pentobarbital-induced sleep prolongation as indices. The effects of phenylmethylsulfonyl fluoride (PMSF) pretreatment on anandamide effects were also evaluated and discussed in relation to inhibition of anandamide amidohydrolase in mouse brain and liver. The cataleptogenic effect of anandamide (ED50=6.0 mg/kg, i.v.) was 4 to 6 times more active than those of N-oleoyl- (ED50=26.5 mg/kg, i.v.) and N-linoleoylethanolamine (ED50=37.5 mg/kg, i.v.), although the peak time in the effect was observed within 1 min after i.v. administration. None of the saturated fatty acid ethanolamides (N-myristoyl-, N-palmitoyl-, N-stearoyl- and N-arachidoylethanolamine) showed a positive response in the cataleptogenic effect even at a dose up to 40 mg/kg i.v. Anandamide, N-linoleoyl-, N-oleoyl- and N-myristoylethanolamine (10 mg/kg, i.v.) produced a significant hypothermia (0.19 to 0.59 degrees C) at 5 to 15 min after administration. The duration of the effects of these ethanolamides was also relatively short. Anandamide, N-linoleoyl-, N-oleoyl- and N-palmitoylethanolamine (5 or 10 mg/kg, i.v.) significantly prolonged pentobarbital-induced sleeping time by 148-207% of control sleeping time. The cataleptogenic effect of anandamide was markedly potentiated by pretreatment of mice with PMSF (100 mg/kg, i.p.). The ED50 (mg/kg, i.v.) of anandamide was 0.48 (0.24-0.96) in PMSF-pretreated mice. The pretreatment of mice with PMSF significantly decreased the metabolic clearance rate of anandamide in microsomal fractions of liver and brain. Thus, the Vmax/Km values of brain and hepatic microsomes were 26 and 10%, respectively, as compared with those of control mice. The present study demonstrated that anandamide and N-acylethanolamines of unsaturated fatty acids exhibited cannabinoid-like effects in mice, and that anandamide amidohydrolase has an important role in the pharmacological effects of anandamide in vivo.