ストレスに対する局所および核および核のドーパミン反応に対するGABA受容体アゴニストと拮抗薬の内側前頭前皮質注射の影響

ストレスは、側坐核（NACC）でドーパミン（DA）放出を刺激しますが、内側前頭前野（PFC）でより強くそうします。しかし、証拠は、ストレスに対する皮質DA応答がNACC DA放出の同時増加を減衰させることを示していることを示しています。本研究では、ボルタンメトリーを使用して、ストレスに対するNACC DA応答の調節におけるPFC GABAの役割を調査しました。実験1の結果は、バクロフェン（GABAB受容体アゴニスト）の両側皮質マイクロインジェクションに従ってNACCストレス反応が阻害されることを示しています。Phaclofen（Gabab受容体拮抗薬）はバクロフェンの効果をブロックしましたが、それ自体の有意な効果はありませんでした。Muscimol（GABAA受容体アゴニスト）およびビククリン（GABAA受容体拮抗薬）のPFC内注射は、NACCのDAストレス反応に影響を与えませんでした。実験2では、PFCでのストレス誘発DA放出を調節することにより、GABAが間接的にNACC DAストレス応答に影響を与える可能性を調査しました。テストされた薬物はいずれも、NACCストレス反応に信頼できる効果をもたらす用量（1 nmol）でのPFCストレス反応に影響を与えませんでした。ただし、1桁の高用量では、PFCのDAストレス応答がそれぞれ局所的に適用されたファクロフェンとマスコモールがそれぞれ増強および減衰しました。これらの結果は、GBR-12395（DA取り込み遮断薬）およびキンピロール（D2/D3受容体アゴニスト）のそれぞれの用量依存的に増強および阻害された局所DAストレス応答のそれぞれのPFC内注射を示すことにより、実験3で検証されました。一緒に、これらの発見は、PFCでのGABA伝達の増加が、ストレスに対するNACC DA応答に抑制的影響を及ぼし、この作用は主に皮質出力ニューロンとDA末端の両方に位置するGABAB受容体のみによって媒介されることを示しています。

Stress stimulates dopamine (DA) release in nucleus accumbens (NAcc) but will do so more strongly in medial prefrontal cortex (PFC). Evidence indicates, however, that the cortical DA response to stress acts to dampen the concurrent increase in NAcc DA release. In the present study, we used voltammetry to investigate the role of PFC GABA in regulating the NAcc DA response to stress. The results of Experiment 1 show that the NAcc stress response is inhibited following bilateral cortical microinjections of baclofen (GABAB receptor agonist). While phaclofen (GABAB receptor antagonist) blocked the effect of baclofen, it had no significant effect of its own. Intra-PFC injections of muscimol (GABAA receptor agonist) and bicuculline (GABAA receptor antagonist) had no effect on the DA stress response in NAcc. In Experiment 2, we explored the possibility that GABA influences the NAcc DA stress response indirectly by modulating stress-induced DA release in PFC. None of the drugs tested had an effect on the PFC stress response at a dose (1 nmol) that produced reliable effects on the NAcc stress response. At an order of magnitude higher dose, however, locally applied phaclofen and muscimol enhanced and attenuated, respectively, the DA stress response in PFC. These results were validated in Experiment 3 by showing that intra-PFC injections of GBR-12395 (DA uptake blocker) and quinpirole (D2/D3 receptor agonist) dose-dependently enhanced and inhibited, respectively, the local DA stress response. Together, these findings indicate that increased GABA transmission in PFC exerts an inhibitory influence on the NAcc DA response to stress, and that this action is mediated primarily but not exclusively by GABAB receptors which may be located both on cortical output neurons and on DA terminals.