SMN遺伝子の単一のヌクレオチドは、スプライシングを調節し、脊髄筋萎縮の原因となっています

SMN1およびSMN2（生存モーターニューロン）は同一のタンパク質をコードします。重要な問題は、なぜSMN1のホモ接合性喪失とSMN2ではなく、脊髄筋萎縮（SMA）をもたらす理由です。SMN1/SMN2ハイブリッド遺伝子と新しいSMN1変異からの転写産物の分析は、疾患の存在とエクソン7スキップの間に直接的な関係を示しました。Exonスキップ製品SMNDELTA7は、自己協会とSMN自己リゴマー化が臨床的重症度と相関するために部分的に欠陥があることを以前に報告しました。Exon 7のSMN1とSMN2効果の代替スプライシングの間で異なる5つのヌクレオチドのうち、SMNミニゲンの一連が操作され、培養細胞にトランスフェクトされ、それらの転写産物が特徴付けられ、その転写が特徴付けられました。これらのヌクレオチドの違いのうち、翻訳的に静かな分散であるコドン280でのエクソン7 CからTの遷移は、エクソン7の代替スプライシングを指示するために必要かつ十分でした。したがって、SMN2がSMN1を完全に補償し、SMAから保護できないことは、エクソニックエンハンサーの活性を減衰させるヌクレオチド交換（C/T）によるものです。これらの発見は、SMAの性質と病因の分子遺伝的基盤を示し、新しい疾患メカニズムを示しています。SMAの個人はSMN2対立遺伝子を保持しているため、Exon 7スキップの防止を標的とする治療は、臨床結果を変更する可能性があります。

SMN1 and SMN2 (survival motor neuron) encode identical proteins. A critical question is why only the homozygous loss of SMN1, and not SMN2, results in spinal muscular atrophy (SMA). Analysis of transcripts from SMN1/SMN2 hybrid genes and a new SMN1 mutation showed a direct relationship between presence of disease and exon 7 skipping. We have reported previously that the exon-skipped product SMNDelta7 is partially defective for self-association and SMN self-oligomerization correlated with clinical severity. To evaluate systematically which of the five nucleotides that differ between SMN1 and SMN2 effect alternative splicing of exon 7, a series of SMN minigenes was engineered and transfected into cultured cells, and their transcripts were characterized. Of these nucleotide differences, the exon 7 C-to-T transition at codon 280, a translationally silent variance, was necessary and sufficient to dictate exon 7 alternative splicing. Thus, the failure of SMN2 to fully compensate for SMN1 and protect from SMA is due to a nucleotide exchange (C/T) that attenuates activity of an exonic enhancer. These findings demonstrate the molecular genetic basis for the nature and pathogenesis of SMA and illustrate a novel disease mechanism. Because individuals with SMA retain the SMN2 allele, therapy targeted at preventing exon 7 skipping could modify clinical outcome.