クロザピンの抗精神病薬は、5-HT3受容体の遮断に依存しません

クロザピンを含む16の既知の5-HT3受容体ブロッカーは、[35S] TBPS結合に対する1ミクロムGABAの阻害効果を完全または部分的に逆転させ、GABA（a）拮抗薬であることを示しています。）受容体。5-HT3受容体遮断薬であるOndansetronは、抗精神病薬および抗不安定性効果を生成することが報告されています。しかし、多数の非常に強力な5-HT3受容体遮断薬については、抗精神病薬効果は報告されていません。クロザピンと同様に、オンダンセトロンは[35S] TBPS結合に対するGABAの阻害効果を部分的に逆転させます。添加剤実験は、低濃度でテストされた10の5-HT3受容体遮断薬が、クロザピンによってブロックされたものの中にあるGABA（a）受容体のサブタイプを優先的にブロックすることを示唆しています。Wiley and Porter（29）は、ここで説明する最も強力なGABA（a）拮抗薬であるMDL-72222が、インターセプティブクロザピン刺激を識別するように訓練されたラットのクロザピンで部分的に一般化（71％）であると報告しました。。トロピセトロン（ICS-205,930）は、GABA陽性とGABA陰性の両方の効果を示します。r-（+） - ザコプリドは、GABA（a）拮抗薬としてのs-（ - ） - ザコプリドよりも6倍強力です。観察された抗精神病薬およびおそらく、いくつかの5-HT3受容体遮断薬の抗不安定性効果は、特定のGABA（A）受容体の選択的拮抗作用によるものであり、5-HT3受容体の遮断ではないと結論付けています。クロザピンおよび他のいくつかの抗精神病薬の不安溶解および鎮静効果は、特定のタイプのGABA作動性介在ニューロン（おそらくパルブミン陽性）に優先的に配置されているalpha1beta2Gamma2 GABA（A）受容体の選択的遮断によるものであると推測します。これらの受容体の封鎖は、これらの介在ニューロンの抑制性出力を増加させます。これまでのところ、クロザピン様選択性を持つ非常に強力なGABA（A）拮抗薬は特定されていません。このような化合物は、クロザピン様抗精神病薬の改善を示す可能性があります。

Sixteen known 5-HT3 receptor blockers, including clozapine, fully or partially reverse the inhibitory effect of 1 microM GABA on [35S]TBPS binding, indicating that they are also GABA(A) antagonists, some of them selective for subsets of GABA(A) receptors. The 5-HT3 receptor blocker, ondansetron, has been reported to produce some antipsychotic and anxiolytic effects. However, no antipsychotic effects have been reported for a large number of highly potent 5-HT3 receptor blockers. Like clozapine, ondansetron partially reverses the inhibitory effect of GABA on [35S]TBPS binding. Additivity experiments suggest that ten 5-HT3 receptor blockers tested at low concentrations preferentially block subtypes of GABA(A) receptors that are among those blocked by clozapine. Wiley and Porter (29) reported that MDL-72222, the most potent GABA(A) antagonist described here, partially generalizes (71%) with clozapine in rats trained to discriminate an interoceptive clozapine stimulus, but only at a dose that severely decreases responding. Tropisetron (ICS-205,930) exhibits both GABA-positive and GABA-negative effects. R-(+)-zacopride is 6-fold more potent than S-(-)-zacopride as a GABA(A) antagonist. We conclude that the observed antipsychotic and, possibly, anxiolytic effects of some 5-HT3 receptor blockers are due to selective antagonism of certain GABA(A) receptors, and not to blockade of 5-HT3 receptors. We speculate that the anxiolytic and sedative effects of clozapine and several other antipsychotic drugs may be due to selective blockade of alpha1beta2gamma2 GABA(A) receptors which are preferentially located on certain types of GABAergic interneurons (probably parvalbumin positive). Blockade of these receptors will increase the inhibitory output of these interneurons. So far, no highly potent GABA(A) antagonists with clozapine-like selectivity have been identified. Such compounds may exhibit improved clozapine-like antipsychotic activity.