縮れた関連タンパク質（FRP）とWntリガンドおよび縮れた受容体との相互作用は、Wntシグナル伝達のFRP阻害の代替メカニズムを示唆しています

縮れた関連タンパク質（FRP）は、膜が凍結したWNT受容体の縮れたファミリーのCRDと非常に類似しているN末端システインリッチドメイン（CRD）を含む分泌分子のファミリーを含む。FRPは、Wntタンパク質と相互作用し、アフリカツメガエルの発達モデルでWNTシグナル伝達に拮抗することが示されています。FRPは、WNT誘導性の形態学的変化も同様に阻害される一時的な共同変換モデルと安定した形質転換モデルの両方で、非概念化されていないベータカテニンのWNT誘発性の増加に拮抗することを実証しました。さらに、FRPは、T細胞因子ルシフェラーゼレポーターを使用してWNT機能を測定するパラクリンモードでWNTシグナル伝達を阻害することを示しました。FRP阻害の原因となるメカニズムの調査により、FRPはCRDドメインを介してWnt-1またはWnt-2を持つ複合体を形成することが明らかになりました。異なるタグを含むFRPを使用したトランスフェクション分析により、FRP自体が複合体を形成し、この能力がCRDドメインによって授与されることが明らかになりました。最後に、我々は共同輸送により、FRPがプロトタイプが縮れた複合体を形成することを実証しました。これらの発見はすべて、FRPがWNTとの相互作用を介してWNTシグナル伝達を阻害し、縮れた受容体との非機能的複合体の形成を介してWNTシグナル伝達を阻害するモデルと一致しています。

Frizzled related proteins (FRPs) comprise a family of secreted molecules that contain an N-terminal cysteine-rich domain (CRD) highly similar to the CRDs of the frizzled family of membrane-anchored Wnt receptors. FRPs have been shown to interact with Wnt proteins and antagonize Wnt signaling in a Xenopus developmental model. We demonstrated that FRP antagonizes the Wnt-induced increase in uncomplexed beta-catenin in both transient cotransfection and stable transformation models, where Wnt-induced morphological alterations are inhibited as well. We showed further that FRP inhibits Wnt signaling in a paracrine mode using a T-cell factor luciferase reporter to measure Wnt function. Investigation of the mechanisms responsible for FRP inhibition revealed that FRP forms complexes with WNT-1 or WNT-2 through its CRD domain. Transfection analysis with FRPs containing different tags revealed that FRP itself forms complexes and that this ability is conferred by its CRD domain. Finally, we demonstrated by cotransfection that FRP forms complexes with a prototype frizzled. All of these findings are consistent with a model by which FRP inhibits Wnt signaling through interactions with Wnt and/or formation of nonfunctional complexes with the frizzled receptor.