カチェキシアにおけるユビキチン - プロテアソーム経路の操作：ペントキシフィリンは、腫瘍を含むラットの筋肉の20Sおよび26Sプロテアソームの活性化を抑制します

筋肉タンパク質の喪失を防ぐための薬理学的アプローチの開発は、悪症患者にとって非常に価値があります。たとえば、がん患者の重度の浪費は、化学療法と放射線療法の有効性の低下と相関しています。Pentoxifylline（PTX）は非常に安価なキサンチン誘導体であり、ヒトでは血行剤として広く使用されており、腫瘍壊死因子転写を阻害します。ここでは、PTXの毎日の投与が筋肉萎縮を防ぎ、非リソソーム、CA（2+） - 独立したタンパク質分解経路の活性化を阻害することにより、ヨシダ肉腫を含むラットのタンパク質分解の増加を抑制することを示しました。PTXは、ユビキチン、14-kDAユビキチン共役酵素E2、およびがんラットからの筋肉のC2 20Sプロテアソームサブユニットの強化された発現を抑制することにより、ユビキチン経路をブロックしました。19S複合体と11Sレギュレーターは、20Sプロテアソームに関連し、そのペプチダーゼ活性を調節します。19S複合体のATPaseサブユニットMSS1のmRNAレベルは、他の調節サブユニットのmRNAとは対照的に、がんの悪性症で増加しました。この適応はPTXによって抑制され、薬物が26Sプロテアソームの活性化を阻害したことを示唆しています。これは、人間でよく許容される薬物を伴う悪caChexiaのユビキチン - プロテアソーム経路の薬理学的操作の最初の実証です。全体として、このデータは、PTXが腫瘍壊死因子の産生が癌、敗血症、エイズ、外傷を含む状況で筋肉の浪費を防ぐことができることを示唆しています。

The development of pharmacological approaches for preventing the loss of muscle proteins would be extremely valuable for cachectic patients. For example, severe wasting in cancer patients correlates with a reduced efficacy of chemotherapy and radiotherapy. Pentoxifylline (PTX) is a very inexpensive xanthine derivative, which is widely used in humans as a haemorheological agent, and inhibits tumor necrosis factor transcription. We have shown here that a daily administration of PTX prevents muscle atrophy and suppresses increased protein breakdown in Yoshida sarcoma-bearing rats by inhibiting the activation of a nonlysosomal, Ca(2+)-independent proteolytic pathway. PTX blocked the ubiquitin pathway, apparently by suppressing the enhanced expression of ubiquitin, the 14-kDa ubiquitin conjugating enzyme E2, and the C2 20S proteasome subunit in muscle from cancer rats. The 19S complex and 11S regulator associate with the 20S proteasome and regulate its peptidase activities. The mRNA levels for the ATPase subunit MSS1 of the 19S complex increased in cancer cachexia, in contrast with mRNAs of other regulatory subunits. This adaptation was suppressed by PTX, suggesting that the drug inhibited the activation of the 26S proteasome. This is the first demonstration of a pharmacological manipulation of the ubiquitin-proteasome pathway in cachexia with a drug which is well tolerated in humans. Overall, the data suggest that PTX can prevent muscle wasting in situations where tumor necrosis factor production rises, including cancer, sepsis, AIDS and trauma.