alpha4beta2ニューロンニコチン性アセチルコリン受容体の新規で強力な6-クロロ-3-ピリジニルリガンド

1- [（6-クロロ-3-ピリジニル）メチル] -2-イミダゾリジン（1）、主要な殺虫剤イミダクロプリドのN-デスニトロ代謝物は、阻害剤として（ - ） - ニコチンと同様の効力を持っていることが知られていますの[3H]（ - ） - ラット組換えalpha4beta2ニューロンニコチン症でのニコチン結合アセチルコリン受容体（NACHR）;本研究のIC50値は、（ - ） - ニコチンで3.8 nm、1で6.0 nm、イミダクロプリドでは155 nmです。1の新しい類似体の合成、不循環部分（NH、S、O、およびCH2置換基を含む5つ、6メンバー、または7メンバーのリング）でのみ修飾され、4倍高い効力（2-イミノチアゾール）から異なる化合物が得られました。アナログ10）（ - ） - ニコチンよりもアクティブ>> 6000倍少ない。他の強力なN- [（6-クロロ-3-ピリジニル）メチル]化合物は、ヘテロシシクリックイミンをピロリジン（19）（IC50 9 nm）またはトリメチルアンモニウム（22）（IC50 18 nm）に置き換えるものです。（ - ） - ニコチンの6-クロロアナログへの新しい変換により、効力が2倍増加しました。これらの6-クロロ-3-ピリジニル化合物は、新規NACHRプローブおよび候補者殺虫剤の潜在的な代謝産物として興味深いものです。

1-[(6-Chloro-3-pyridinyl)methyl]-2-imidazolidine (1), the N-desnitro metabolite of the major insecticide imidacloprid, is known to have similar potency to that of (-)-nicotine as an inhibitor of [3H](-)-nicotine binding at the rat recombinant alpha4beta2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor (nAChR); IC50 values in the present study are 3.8 nM for (-)-nicotine, 6.0 nM for 1, and 155 nM for imidacloprid. Synthesis of new analogues of 1, modified only in the heterocyclic moiety (five-, six-, or seven-membered rings with NH, S, O, and CH2 substituents), gave compounds varying from 4-fold higher potency (2-iminothiazole analogue 10) to >6000-fold less active than (-)-nicotine. Other potent N-[(6-chloro-3-pyridinyl)methyl] compounds are those in which the heterocyclic imine is replaced with pyrrolidine (19) (IC50 9 nM) or trimethylammonium (22) (IC50 18 nM). A novel conversion of (-)-nicotine to its 6-chloro analogue increased the potency 2-fold. These 6-chloro-3-pyridinyl compounds are of interest as novel nAChR probes and potential metabolites of candidate insecticides.