IMP Dehydrogenase：作用および阻害のメカニズム

イノシン単リン酸デヒドロゲナーゼ（IMPDH）は、NADのNADHへの付随的な減少とともに、IMPのXMPへの変換を触媒します。この反応は、グアニンヌクレオチド生合成における速度制限ステップです。IMPDHは、免疫抑制、抗がん、抗ウイルス化学療法の実績のある標的であり、抗菌剤の標的でもあります。IMPDHは単独のカチオンによって活性化され、1つの一価陽イオン結合部位が特定されたようです。IMPDHのメカニズムには、グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼを連想させる反応における共有酵素中間体（E-XMP*）の形成と加水分解が含まれます。基質はランダムな順序でIMPDHに結合し、水素化物の移動は高速であり、NADH放出はE-XMP*の加水分解に先行します。E-XMP*の加水分解は、少なくとも部分的に速度制限です。2つの阻害剤、ミゾリビン - モノリン酸と脂肪塩基ヌクレオチドは、遷移状態類似体として作用するようです。対照的に、MPAはE-XMPを隔離することにより阻害します。

Inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) catalyzes the conversion of IMP to XMP with the concomitant reduction of NAD to NADH. This reaction is the rate-limiting step in guanine nucleotide biosynthesis. IMPDH is a proven target for immunosuppressive, anticancer and antiviral chemotherapy, and may also be a target for antimicrobial agents. IMPDH is activated by monovalent cations, and one monovalent cation binding site appears to have been identified. The mechanism of IMPDH involves formation and hydrolysis of a covalent enzyme intermediate (E-XMP*) in a reaction reminiscent of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase. Substrates bind to IMPDH in a random order, hydride transfer is fast and NADH release precedes hydrolysis of E-XMP*. The hydrolysis of E-XMP* is at least partially rate-limiting. Two inhibitors, mizoribine-monophosphate and a fat base nucleotide appear to act as transition state analogs. In contrast, MPA inhibits by sequestering E-XMP.