タモキシフェンで治療された女性の子宮内膜で検出されたタモキシフェンDNA付加物

タモキシフェンで乳がんの治療を受けた女性は、子宮内膜がんを発症するリスクが高くなります。この発がん効果は、エストロゲン性刺激および/またはこの薬物の遺伝毒性効果に起因しています。遺伝毒性を調べるために、子宮内膜組織におけるタモキシフェンDNA付加物の定量分析のための（32）pポストラベルTLCL/HPLC手順を開発しました。このアッセイは、この目的で以前に使用されていたものよりも数桁の敏感です。それを使用すると、10（11）の塩基で5つのタモキシフェンDNA付加物を検出できます。子宮内膜組織は、タモキシフェン療法を受けている女性と未処理の対照被験者から得られました。アルファ（N（2） - デオキシグアノシニル）タモキシフェンのトランスおよびCISエピマーとして同定されたDNA付加物は、タモキシフェン処理群の13人の患者のうち6人で検出されました。トランスおよびCIS付加物のレベルは、それぞれ0.5から8.3、0.4〜4.8付加物/10（8）ヌクレオチドの範囲でした。タモキシフェンDNA付加物は、対照被験者から得られた子宮内膜組織では検出されませんでした。この研究から、1つまたは複数のタモキシフェン代謝物が子宮内膜DNAと反応して共有結合付加物を形成し、女性のこの薬物の潜在的な遺伝毒性を確立し、タモキシフェン誘発性エンドメトリアル癌の調査のためのバイオマーカーとしてのTAM-DNA付加物の使用を示唆していると結論付けています。

Women treated for breast cancer with tamoxifen are at increased risk of developing endometrial cancer. This carcinogenic effect has been attributed to estrogenic stimulation and/or to a genotoxic effect of this drug. To examine genotoxicity, we developed a (32)P-postlabeling TLCL/HPLC procedure for quantitative analysis of tamoxifen-DNA adducts in endometrial tissue. This assay is several orders of magnitude more sensitive than those previously used for this purpose; with it, we can detect five tamoxifen-DNA adducts in 10(11) bases. Endometrial tissue was obtained from women undergoing tamoxifen therapy and from untreated control subjects. DNA adducts, identified as trans and cis epimers of alpha-(N(2)-deoxyguanosinyl)tamoxifen, were detected in six of thirteen patients in the tamoxifen-treated group. Levels of trans and cis adducts ranged from 0.5 to 8.3 and from 0.4 to 4.8 adducts/10(8) nucleotides, respectively. Tamoxifen-DNA adducts were not detected in endometrial tissue obtained from the control subjects. We conclude from this study that one or more tamoxifen metabolites react with endometrial DNA to form covalent adducts, establishing the potential genotoxicity of this drug for women and suggesting the use of TAM-DNA adducts as biomarkers for investigations of tamoxifen-induced endometrial cancer.