リチウムはセリン/スレオニンキナーゼAkt-1を活性化し、ニューロンのAkt-1活性のグルタミン酸誘導阻害を抑制します

このレポートは、セリン/スレオニンキナーゼAkt-1の活性に対するリチウムとグルタミン酸の調節作用について説明しています。リチウムは双極性障害の治療に最も一般的に使用されていますが、その治療作用のメカニズムは不明のままです。最近、リチウムが培養脳ニューロンおよび脳虚血の動物モデルにおけるグルタミン酸誘発興奮毒性から保護することを実証しました。この研究は、小脳顆粒細胞におけるグルタミン酸興奮毒性とリチウム保護の媒介において、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI 3-K）シグナル伝達経路によって活性化されるAKT-1の役割を調査するために実施されました。AKT-1の高レベルのリン酸化と活性は、血清の存在下で培養された小脳ニューロンで検出されました。選択的Pi 3-K阻害剤、WortmanninおよびLY294002による長期治療は、AKT-1活性を廃止し、長期リチウム前処理によって減少する可能性のあるニューロン死を誘発しました。グルタミン酸への細胞の曝露は、AKT-1リン酸化とキナーゼ活性の迅速かつ可逆的な損失を誘発しました。これらの効果は、興奮毒性およびカスパーゼ3活性化と密接に相関し、ホスファターゼ阻害剤、岡田酸、カリチュリンAによって予防されました。長期リチウム前処理は、グルタミン酸誘発性のAKT-1活性の喪失を抑制し、コントロールレベルに向けた回復を促進しました。リチウム処理のみが、PI 3-K活性の急速な増加と、PI 3-K阻害剤によってブロックされたキナーゼ活性化を伴うAKT-1リン酸化を誘発しました。リチウムは、Aktの下流の生理学的標的であるグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3（GSK-3）のリン酸化も増加させました。したがって、AKT-1活性の調節は、グルタミン酸興奮毒性とリチウム神経保護のメカニズムにおいて重要な役割を果たすようです。

This report describes a modulatory action of lithium and glutamate on the activity of serine/threonine kinase Akt-1. Lithium is most commonly used to treat bipolar disorder, but the mechanism of its therapeutic action remains unknown. We have recently demonstrated that lithium protects against glutamate-induced excitotoxicity in cultured brain neurons and in an animal model of cerebral ischemia. This study was undertaken to investigate the role of Akt-1, activated by the phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3-K) signaling pathway, in mediating glutamate excitotoxicity and lithium protection in cerebellar granule cells. High levels of phosphorylation and activity of Akt-1 were detected in cerebellar neurons cultured in the presence of serum. Protracted treatment with selective PI 3-K inhibitors, wortmannin and LY294002, abolished Akt-1 activity and induced neuronal death that could be reduced by long-term lithium pretreatment. Exposure of cells to glutamate induced a rapid and reversible loss of Akt-1 phosphorylation and kinase activity. These effects were closely correlated with excitotoxicity and caspase 3 activation and were prevented by phosphatase inhibitors, okadaic acid and caliculin A. Long-term lithium pretreatment suppressed glutamate-induced loss of Akt-1 activity and accelerated its recovery toward the control levels. Lithium treatment alone induced rapid increase in PI 3-K activity, and Akt-1 phosphorylation with accompanying kinase activation, which was blocked by PI 3-K inhibitors. Lithium also increased the phosphorylation of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3), a downstream physiological target of Akt. Thus, modulation of Akt-1 activity appears to play a key role in the mechanism of glutamate excitotoxicity and lithium neuroprotection.