メラトニンは、リウマチ滑膜マクロファージとTHP-1細胞の原発性培養によるインターロイキン-12および一酸化窒素産生に影響を与えます

関節の朝の剛性やゲル化などの関節リウマチ（RA）滑膜炎に関連する臨床症状のいくつかは、滑膜免疫細胞の活性化におけるニューロホルモンメラトニン（MLT）の日中のリズムによって発生した効果に関連している可能性があるため、我々は決定しました。RA滑膜マクロファージの一次培養に対するIL-12および一酸化窒素（NO）の産生に対するMLTの影響を評価します。滑膜マクロファージは、リポポリサッ化カリド（LPS）で事前に刺激されました。結果は、培養されたヒト骨髄単球細胞（THP-1）で得られた結果と比較されました。IL-12（P = 0.01）の有意な増加は、MLT刺激滑膜マクロファージとRMPI処理された滑膜マクロファージコントロールの媒体で見つかりました。興味深いことに、LPS単独で処理された滑膜マクロファージと比較した場合、以前にLPSで活性化され、その後MLTで処理された滑膜マクロファージの媒体では、IL-12（P <0.0001）の有意な減少が観察されました。NOレベルの有意な増加（P = 0.01）は、MLT刺激滑膜マクロファージとRMPI処理された滑膜マクロファージコントロールで見つかりました。興味深いことに、LPSで治療された皮膚マクロファージと比較した場合、以前にLPSで活性化され、その後MLTで処理された滑膜マクロファージの媒体では、NOレベルの有意でない増加が観察されました。最後に、MLT刺激THP-1細胞とRMPI処理コントロールの培地で、IL-12（p = 0.03）およびNO（p = 0.002）濃度の有意な増加が観察されました。したがって、我々の結果は、MLTが、刺激されていない培養RA滑膜マクロファージおよびヒト単球骨髄性THP-1細胞によってIL-12分泌とNO産生を誘導することを示しています。LPSで処理されたRA滑膜マクロファージにおけるIL-12およびNO産生に対する予期しない反対の効果は、MLTによって発揮された用量依存メカニズムまたはRAマクロファージの細胞プライミングの変化に関連している可能性があります。これらは私たちのさらなる研究の問題です。この研究は、免疫応答変調におけるMLTの役割を強くサポートしており、特に、神経内分泌経路、サイトカイン、および単球/マクロファージによる反応性酸素中間生産、および滑膜関節炎の症候学、および少なくともRAの滑膜関節炎の症状の間の密接な関係を示唆しています。

Because some of the clinical symptoms related to rheumatoid arthritis (RA) synovitis, such as joint morning stiffness and gelling, might be related to the effects exerted by the diurnal rhythmicity of the neurohormone melatonin (MLT) on synovial immune cell activation, we decided to evaluate the influence of MLT on the production of IL-12 and nitric oxide (NO) on primary cultures of RA synovial macrophages. Synovial macrophages were also prestimulated with lipopolysaccaride (LPS). Results were compared with those obtained on cultured human myeloid monocytic cells (THP-1). A significant increase in IL-12 (p = 0.01) was found in media of MLT-stimulated synovial macrophages versus RMPI-treated synovial macrophage controls. Interestingly, a significant decrease of IL-12 (p < 0.0001) was observed in media of synovial macrophages previously activated with LPS and then treated with MLT, when compared to synovial macrophages treated with LPS alone. A significant increase in NO levels (p = 0.01) was found in MLT-stimulated synovial macrophages versus RMPI-treated synovial macrophage controls. Interestingly, a nonsignificant increase of NO levels was observed in media of synovial macrophages previously activated with LPS and then treated with MLT, when compared to cynovial macrophages treated with LPS alone. Finally, a significant increase in IL-12 (p = 0.03) and NO (p = 0.002) concentrations was observed in media of MLT-stimulated THP-1 cells versus RMPI-treated controls. Our results therefore show that MLT induces IL-12 secretion and NO production by unstimulated cultured RA synovial macrophages and human monocytic myeloid THP-1 cells. The unexpected and opposite effects on IL-12 and NO production in RA synovial macrophages treated with LPS may be related to dose-dependent mechanisms exerted by MLT or to altered cell priming in RA macrophages; these are matters of our further research. This study strongly supports the role of MLT in immune response modulation and in particular suggests a close relationship between diurnal rhythmicity of neuroendocrine pathways, cytokine and reactive oxygen intermediate production by monocyte/macrophages, and synovial arthritis symptomatology, at least in RA.