一酸化窒素合成酵素の阻害は、エンドトキシンに鎖で覆われたラットからの肺の吸入された一酸化窒素に対する低反応性を防ぎます

背景：一酸化窒素（NO）の吸入は、肺循環を選択的に拡張し、成人呼吸困難症候群（ARDS）患者の動脈酸素化を改善します。敗血症性ARDSの患者の約60％で、吸入NOに対する最小またはNOの反応が観察されます。敗血症は誘導性NOシンターゼ（NOS2）によるNO産生の増加に関連しているため、著者らは、NOS阻害がグラム陰性リポ多糖（LPS）にさらされたラットの応答性を変化させないかどうかを調査しました。 方法：Sprague-Dawleyラットを0.4 mg/kg Escherichia coli O111で処理しました：Dexamethasone（Nos2遺伝子発現を阻害する; 5 mg/kgを阻害する）、L-Name（非選択的NOS阻害剤; 7 mg/kg）でB4 LPSで処理しました。またはアミノグアニジン（選択的NOS2阻害剤; 30 mg/kg）。LPS治療の16時間後、肺を灌流しました。トロムボキサン - アナログU46619を加えて、肺動脈圧（PAP）を5 mmHg増加させ、吸入NOに対する肺血管拡張因子応答を測定しました。 結果：0.4、4、および40 ppmの換気NOは、コントロールラットの肺よりもLPS処理ラットの肺よりも低く減少しました（0.75 +/- 0.25、1.25 +/- 0.25、1.75 +/- 0.25 mmHg）（3 +/- 0.5、4.25 +/- 0.25、4.5 +/- 0.25 mmHg; P <0.01）。デキサメタゾン治療は、LPS処理ラット（3.75 +/- 0.25、4.5 +/- 0.25、4.5 +/- 0.5 mmHg、それぞれ3.75 +/- 0.25、4.5 +/- 0.25、4.5 +/- 0.5 mmHg; P <0.01対LPS、単独）でNOに対する肺血管応答性を保存しました。LPSに挑戦したラットのNOへの応答性は、L-Name（3.0 +/- 1.0、4.0 +/- 1.0、4.0 +/- 0.75 mmHg、P <0.05対LPS、単独）またはアミノグアニジネでの治療により保存されました。（1.75 +/- 0.25、2.25 +/- 0.5、2.75 +/- 0.5 mmHg、それぞれP <0.05対LPS、単独）。対照ラットでは、デキサメタゾン、L-NAME、およびアミノグアニジンによる治療は、反応性の吸入に影響を与えませんでした。 結論：これらの観察結果は、肺NOS2のLPSを介した増加が吸入されたNOへの応答性の低下に関与していることを示しています。

BACKGROUND: Inhalation of nitric oxide (NO) selectively dilates the pulmonary circulation and improves arterial oxygenation in patients with adult respiratory distress syndrome (ARDS). In approximately 60% of patients with septic ARDS, minimal or no response to inhaled NO is observed. Because sepsis is associated with increased NO production by inducible NO synthase (NOS2), the authors investigated whether NOS inhibition alters NO responsiveness in rats exposed to gram-negative lipopolysaccharide (LPS). METHODS: Sprague-Dawley rats were treated with 0.4 mg/kg Escherichia coli O111:B4 LPS with or without dexamethasone (inhibits NOS2 gene expression; 5 mg/kg), L-NAME (a nonselective NOS inhibitor; 7 mg/kg), or aminoguanidine (selective NOS2 inhibitor; 30 mg/kg). Sixteen hours after LPS treatment, lungs were isolated-perfused; a thromboxane-analog U46619 was added to increase pulmonary artery pressure (PAP) by 5 mmHg, and the pulmonary vasodilator response to inhaled NO was measured. RESULTS: Ventilation with 0.4, 4, and 40 ppm NO decreased the PAP less than in lungs of LPS-treated rats (0.75+/-0.25, 1.25+/-0.25, 1.75+/-0.25 mmHg) than in lungs of control rats (3+/-0.5, 4.25+/-0.25, 4.5+/-0.25 mmHg; P < 0.01). Dexamethasone treatment preserved pulmonary vascular responsiveness to NO in LPS-treated rats (3.75+/-0.25, 4.5+/-0.25, 4.5+/-0.5 mmHg, respectively; P < 0.01 vs. LPS, alone). Responsiveness to NO in LPS-challenged rats was also preserved by treatment with L-NAME (3.0+/-1.0, 4.0+/-1.0, 4.0+/-0.75 mmHg, respectively; P < 0.05 vs. LPS, alone) or aminoguanidine (1.75+/-0.25, 2.25+/-0.5, 2.75+/-0.5 mmHg, respectively; P < 0.05 vs. LPS, alone). In control rats, treatment with dexamethasone, L-NAME, and aminoguanidine had no effect on inhaled NO responsiveness. CONCLUSION: These observations demonstrate that LPS-mediated increases in pulmonary NOS2 are involved in decreasing responsiveness to inhaled NO.