Peutz-Jeghers症候群患者に見られる変異LKB1の細胞質保持能力の喪失

LKB1セリン/スレオニン（ST）キナーゼ（STK11とも呼ばれます）私たちの新規プロテインキナーゼ検索プロジェクトで元々同定されたことは、最近、Peutz-Jeghers症候群の感受性遺伝子として認識されています（PJS; MIM 175200）。PJSは、胃腸膜副腫腫性ポリポーシスと粘膜皮膚メラニン色素沈着によって特徴付けられる、支配的に継承されたヒト障害です。PJS患者は、癌の広いスペクトルの素因も示すため、LKB1には腫瘍抑制機能があると推測されています。本研究では、LKB1の基本的な生化学的特性を特徴付けました。PJS患者で同定された変異LKB1の分析では、変異体の1つであるSL26がそのキナーゼ機能を失うことはありませんが、核にのみ蓄積するように細胞内分布を変化させますが、野生型LKB1は核と細胞質の両方を示しています。ローカリゼーション。LKB1の核ターゲティング信号のドメインマッピングは、それをそのアミノ末端側に割り当てました。さらに、LKB1には、SL26変異体で欠陥があり病原性と見なされる細胞質保持能力もあることが示されました。LKB1の細胞内分布は、これら2つの力のバランス、核への輸入、および細胞質内の保持で調節されていると推測されています。また、LKB1が通常の機能を果たすには、細胞質保持能力が必要です。

LKB1 Serine/Threonine (ST) kinase (also called STK11) originally identified in our novel protein kinase search project has recently been recognized as a susceptibility gene of Peutz-Jeghers Syndrome (PJS; MIM 175200). PJS is a dominantly inherited human disorder which is characterized by gastrointestinal hamartomatous polyposis and mucocutaneous melanin pigmentation. Since PJS patients also show a predisposition to a wide spectrum of cancers, it is speculated that LKB1 has a tumor suppressor function. In the present study we have characterized the basic biochemical property of LKB1. In the analysis of mutant LKB1 identified in PJS patients, it was found that one of the mutants, SL26, does not lose its kinase function, but alters its subcellular distribution to accumulate in the nucleus only, whereas wild type LKB1 shows both nuclear and cytoplasmic localization. Domain mapping of the nuclear targeting signal of LKB1 assigned it to its amino terminal side. Furthermore, it was shown that LKB1 also has a cytoplasmic retention ability which is considered defective and pathogenic in the SL26 mutant. It is speculated that subcellular distribution of LKB1 is regulated in the balance of these two forces, importation into the nucleus and retention within the cytoplasm; and the cytoplasmic retention ability is necessary for LKB1 to fulfil its normal function.