毒性ストレスにおける神経細胞DNAの損傷と修復

一般に、ALS/PDCは、西太平洋の人々のライフスタイル（つまり、グアム、イリアンジャヤ、インドネシア、および日本半島）のライフスタイルに特有の消滅する環境要因によって引き起こされることが一般に合意されています。強い候補は、メチラゾキシメタノール（MAM）のベータ-D-グルコシドであるCYCAD植物ジェノトキシンシカシンです。低レベルのシカシン/MAMへの出生前または出生後の曝露は、ニューロンDNAを損傷し、DNAの修復を妥協し、摂動神経遺伝子発現を損ない、細胞機能を変化させてゆっくりと進化する疾患を沈殿させることを提案します（「スローテキシン」仮説）。私たちの仮説を支持して、次のことを実証しました。2。MAMは、ヒトおよびげっ歯類のニューロンのDNA修復を減少させますが、DNA修復阻害剤は、成熟したげっ歯類の神経組織のMAM誘発DNA損傷と毒性を増強します。3. DNA修復が不足しているヒトニューロン（SY5Y神経芽細胞腫）は、MAM誘発性細胞毒性およびDNA損傷の影響を受けやすく、同様の細胞でのDNA修復の過剰発現は保護的です。4. MAMは、SY5Yヒト神経芽細胞腫細胞で遺伝子発現を変化させ、DNA損傷の存在下でDNA修復の存在下で、ラット一次ニューロンにおけるTau mRNAのグルタミン酸調節発現を促進します。対応するタンパク質（TAU）は、ALS/PDCおよびアルツハイマー病で上昇しています。これらの発見は、MAM誘発DNA損傷と神経毒性との間の直接的な関係をサポートし、遺伝子毒素がin vivoで同様の方法で動作する可能性があることを示唆しています。より広く、ジェノトキシン誘発DNA損傷（外因性および/または内因性剤を介した）とDNA修復の乱れの組み合わせは、散発的な神経変性疾患の特徴であるニューロンのゆっくりと進行性の変性の重要な寄与因子である可能性があります。予備研究は、西太平洋ALS/PDC、ALS、およびアルツハイマー病の被験者の脳でDNA修復が減少することを示しており、これにより、内因性/外因性ジェノトキシンによるDNA損傷に対する脳組織の感受性が増加することが示されています。DNA損傷剤への事前の暴露の程度の個人間差、および/またはその修復の効率は、損傷蓄積の割合で人口の多様性を生み出し、散発性神経変性疾患に対する特定の個人の感受性を説明する可能性があります。MAM治療、DNA損傷、およびDNA修復、および神経行動および神経病理学的雑誌の加齢に伴う外観に関する遺伝子環境相互作用を探求するために、DNA修復能力のある神経細胞培養および変異マウスを使用して研究が進行中です。

It is generally agreed that ALS/PDC is triggered by a disappearing environmental factor peculiar to the lifestyle of people of the western Pacific (i.e., Guam, Irian Jaya, Indonesia, and the Kii Peninsula of Japan). A strong candidate is the cycad plant genotoxin cycasin, the beta-D-glucoside of methylazoxymethanol (MAM). We propose that prenatal or postnatal exposure to low levels of cycasin/MAM may damage neuronal DNA, compromise DNA repair, perturb neuronal gene expression, and irreversibly alter cell function to precipitate a slowly evolving disease ("slow-toxin" hypothesis). In support of our hypothesis, we have demonstrated the following: 1. DNA from postmitotic rodent central nervous system neurons is particularly sensitive to damage by MAM. 2. MAM reduces DNA repair in human and rodent neurons, whereas DNA-repair inhibitors potentiate MAM-induced DNA damage and toxicity in mature rodent nervous tissue. 3. Human neurons (SY5Y neuroblastoma) that are deficient in DNA repair are susceptible to MAM-induced cytotoxicity and DNA damage, whereas overexpression of DNA repair in similar cells is protective. 4. MAM alters gene expression in SY5Y human neuroblastoma cells and, in the presence of DNA damage and reduced DNA repair, enhances glutamate-modulated expression of tau mRNA in rat primary neurons; the corresponding protein (TAU) is elevated in ALS/PDC and Alzheimer's disease. These findings support a direct relationship between MAM-induced DNA damage and neurotoxicity and suggest the genotoxin may operate in a similar manner in vivo. More broadly, a combination of genotoxin-induced DNA damage (via exogenous and/or endogenous agents) and disturbed DNA repair may be important contributing factors in the slow and progressive degeneration of neurons that is characteristic of sporadic neurodegenerative disease. Preliminary studies demonstrate that DNA repair is reduced in the brain of subjects with western Pacific ALS/PDC, ALS, and Alzheimer's disease, which would increase the susceptibility of brain tissue to DNA damage by endogenous/exogenous genotoxins. Interindividual differences in the extent of prior exposure to DNA-damaging agents and/or the efficiency of its repair might produce population variety in the rate of damage accumulation and explain the susceptibility of certain individuals to sporadic neurodegenerative disease. Studies are underway using DNA-repair proficient and deficient neuronal cell cultures and mutant mice to explore gene-environment interplay with respect to MAM treatment, DNA damage, and DNA repair, and the age-related appearance of neurobehavioral and neuropathological compromise.