非定型抗精神病薬としての可能性を秘めた D(2) アンタゴニスト/5-HT(1A) 部分アゴニストとしての N-置換 (2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル) メチルアミン誘導体

D(2)アンタゴニスト/5-HT(1A)部分アゴニスト活性を有する一連のN-置換1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル)メチルアミン誘導体が、潜在的な非定型抗精神病薬として調製されている。精神病のげっ歯類モデルにおけるインビトロ受容体結合活性とインビボ活性の最適化により、化合物 24 が得られました。この化合物は、ヒト D(2)、D(3)、および 5-HT(1A) 受容体に対して良好な親和性を示しましたが、ヒト α(1) アドレナリン受容体およびラットの H(1) 受容体およびムスカリン受容体に対しては著しく低い親和性を示しました。げっ歯類では、24 匹が機能的な D(2) 様拮抗作用と 5-HT(1A) 部分作用作用を示しました。経口投与後、24 種は齧歯動物用抗精神病薬試験で良好な活性を示し、非常に高用量でのみラットにカタレプシーを誘発する能力によって測定されるように、錐体外路副作用 (EPS) を引き起こす可能性はほとんどありませんでした。この有望な活性プロファイルを考慮して、24 は EPS を引き起こす傾向が低いと予測される新規抗精神病薬として臨床研究のために選択されました。

A series of N-substituted 1-(2,3-dihydro-1, 4-benzodioxin-2-yl)methylamine derivatives with D(2) antagonist/5-HT(1A) partial agonist activity has been prepared as potential atypical antipsychotic agents. Optimization of in vitro receptor binding activity and in vivo activity in rodent models of psychosis has led to compound 24, which showed good affinities for human D(2), D(3), and 5-HT(1A) receptors but significantly less affinity for human alpha(1) adrenoceptors and rat H(1) and muscarinic receptors. In rodents, 24 showed functional D(2)-like antagonism and 5-HT(1A) partial agonism. After oral dosing, 24 showed good activity in rodent antipsychotic tests and very little potential to cause extrapyramidal side effects (EPS), as measured by its ability to induce catalepsy in rats only at very high doses. In the light of this promising profile of activity, 24 has been selected for clinical investigation as a novel antipsychotic agent with a predicted low propensity to cause EPS.