腫瘍学におけるDNAトポイソメラーゼI：ジキル博士またはハイド氏？

哺乳類DNAトポイソメラーゼIは、胚発生に不可欠な多機能酵素です。スーパーコイルDNAの緩和に必要な古典的なDNAニコキング閉鎖活性に加えて、トポイソメラーゼは特定のスプライシング因子をリン酸化できます。この酵素は、TFIID、およびおそらくTFIIH-の転写複合体の他のタンパク質と関連する能力を通じて、転写調節にも関与しており、DNA病変の認識に関与しています。最後に、トポイソメラーゼIは、違法な組換えを媒介できるリコンビナーゼです。DNAの弛緩中の重大な反応中間体は、DNA-トポイソメラーゼI複合体（切断可能な複合体）の形成であり、そこではトポイソメラーゼIが3エンドのDNAに共有結合し、それによって単一の鎖DNA破壊を生成します。切断可能な複合体は、DNA病変の近くで、および抗腫瘍剤であるカンプトテシンの存在下でも形成されます。DNA損傷応答の初期段階には切断可能な複合体の形成が必要になる場合がありますが、これらの複合体は、違法な組換えを媒介する能力により、細胞にとって潜在的に危険です。したがって、これらの複合体のレベルと安定性を厳密に規制する必要があります。これは、癌遺伝子抑制タンパク質p53との物理的相互作用を通じて切断可能な複合体の安定性を制限し、プロテアソームシステムによるトポイソメラーゼIの分解によって、比較的一定の酵素レベルを維持することによって得られます。新たな証拠は、これらの調節機能が腫瘍細胞で摂動されていることを示唆しており、同時にトポイソメラーゼI活性が特定のヒト腫瘍でしばしば増加するのか、そしてこれらの細胞がカムプトテシンの細胞毒性効果に感染する理由を説明しています。

Mammalian DNA topoisomerase I is a multifunctional enzyme which is essential for embryonal development. In addition to its classical DNA nicking-closing activities which are needed for relaxation of supercoiled DNA, topoisomerase I can phosphorylate certain splicing factors. The enzyme is also involved in transcriptional regulation through its ability to associate with other proteins in the TFIID-, and possibly TFIIH-, transcription complexes, and is implicated in the recognition of DNA lesions. Finally, topoisomerase I is a recombinase which can mediate illegitimate recombination. A crucial reaction intermediate during relaxation of DNA is the formation of a DNA-topoisomerase I complex (the cleavable complex) where topoisomerase I is covalently linked to a 3 -end of DNA thereby creating a single stranded DNA break. Cleavable complexes are also formed in the vicinity of DNA lesions and in the presence of the antitumor agent, camptothecin. While formation of cleavable complexes may be necessary for the initial stages of the DNA damage response, these complexes are also potentially dangerous to the cell due to their ability to mediate illegitimate recombination, which can lead to genomic instability and oncogenesis. Thus the levels and stability of these complexes have to be strictly regulated. This is obtained by maintaining the enzyme levels relatively constant, by limiting the stability of the cleavable complexes through physical interaction with the oncogene suppressor protein p53 and by degradation of the topoisomerase I by the proteasome system. Emerging evidence suggest that these regulatory functions are perturbed in tumor cells, explaining at the same time why topoisomerase I activities so often are increased in certain human tumors, and why these cells are sensitized to the cytotoxic effects of camptothecins.