フルオロメチル-2,2-ジフルオロ-1-（トリフルオロメチル）ビニールエーテル（化合物A）、麻酔分解生成物、3,3,3-トリフルオロ-2-（フルオロメトキシ）プロパノ酸プロパノ酸における用量依存性代謝ネズミ

揮発性麻酔薬セボフルランは、麻酔材料で分解され、フルオロメチル-2,2-ジフルオロ-1-（トリフルオロメチル）ビニルエーテル（FDVE）に露出します。FDVEは、対応するシステインS結合物質に加水分解される2つのアルカンと2つのアルケングルタチオンS結合物質にラットとヒトで代謝されます。後者は、メルカプトゥル酸にn-アセチル化され、腎システインコンジュゲートベータリアーゼによって生物活性化された代謝物に生物活性化され、細胞の高分子と反応したり、3,3,3-トリフルオロ-2-（フルオロメトキシ）プロパノ酸に加水分解したりします。FDVEはラットの腎毒性を引き起こします。これは、ベータリアーゼによるFDVE S結合物質の腎摂取と代謝によって媒介されることを示唆しています。FDVE代謝の経路は定性的に説明されていますが、この調査の目的は、メルカプトゥル酸とベータリアーゼ経路を介してFDVE代謝を定量化することでした。フィッシャー344ラットは、FDVEに3時間のノーズのみの暴露を受けました（0 +/- 0、46 +/- 19、98 +/- 7、150 +/- 29、および220 +/- 40 ppm）、尿は24時間収集。尿濃度の尿濃度、n-アセチル-S-（1,1,3,3、3-ペンタフルオロ-2-フルオロメトキシプロピル）-l-シュステインおよびn-アセチル-S-（1-フルオロ-2-フルオロメトキシ-2 - （トリフルオロメチル）ビニール）-l-システイン、ベータリアーゼ依存性代謝物3,3、3-トリフルオロ-2-（フルオロメトキシ）プロパノ酸、およびその分解生成物トリフルオロ酸酸はGC/MSによって決定されました。アルカンメルカプレートゥレートN-アセチル-S-（1,1,3,3,3-ペンタフルオロ-2-フルオロメトキシプロピル）-L-システインおよび3,3,3-トリフルオロ-2-（フルオロメトキシ）プロパノ酸、アルケンメルカプレートゥル化N-アセチル-S-（1-フルオロ-2-フルオロメトキシ-2-（トリフルオロメチル）ビニル）-L-システインの排泄は、高FDVE曝露で高くなっています。アルカン：アルケンメルカプトゥル酸排泄率は2：1と4：1の間でした。トリフルオロール酸はめったに観察されませんでした。ベータリアーゼ依存性代謝産物の尿排泄3,3、3-トリフルオロ-2-（フルオロメトキシ）プロパン酸は、複合メルカプラーム酸塩のプロパン酸よりも10倍大きかった。結果は、FDVEシステインS結合が、特にメルカプトゥル酸酸による解毒と比較して、腎ベータリアーゼを介して容易な代謝を受けることを示しています。本明細書で開発された定量的アッセイは、動物および人間の調査に適用される、毒性および解毒経路を介したFDVE暴露と相対代謝のバイオマーカーを提供する可能性があります。

The volatile anesthetic sevoflurane is degraded in anesthesia machines to fluoromethyl-2,2-difluoro-1-(trifluoromethyl)vinyl ether (FDVE), to which humans are exposed. FDVE is metabolized in rats and humans to two alkane and two alkene glutathione S-conjugates that are hydrolyzed to the corresponding cysteine S-conjugates. The latter are N-acetylated to mercapturic acids, or bioactivated by renal cysteine conjugate beta-lyase to metabolites which may react with cellular macromolecules or hydrolyze to 3,3,3-trifluoro-2-(fluoromethoxy)propanoic acid. FDVE causes nephrotoxicity in rats, which evidence suggests is mediated by renal uptake of FDVE S-conjugates and metabolism by beta-lyase. Although pathways of FDVE metabolism have been described qualitatively, the purpose of this investigation was to quantify FDVE metabolism via mercapturic acid and beta-lyase pathways. Fischer 344 rats underwent 3-h nose-only exposure to FDVE (0 +/- 0, 46 +/- 19, 98 +/- 7, 150 +/- 29, and 220 +/- 40 ppm), and urine was collected for 24 h. Urine concentrations of the mercapturates, N-acetyl-S-(1,1,3,3, 3-pentafluoro-2-fluoromethoxypropyl)-L-cysteine and N-acetyl-S-(1-fluoro-2-fluoromethoxy-2-(trifluoromethyl)vinyl)-L- cysteine, the beta-lyase-dependent metabolite 3,3, 3-trifluoro-2-(fluoromethoxy)propanoic acid, and its degradation product trifluorolactic acid, were determined by GC/MS. There was dose-dependent urinary excretion of the alkane mercapturate N-acetyl-S-(1,1,3,3,3-pentafluoro-2-fluoromethoxypropyl)-L- cysteine and 3,3,3-trifluoro-2-(fluoromethoxy)propanoic acid, while excretion of the alkene mercapturate N-acetyl-S-(1-fluoro-2-fluoromethoxy-2-(trifluoromethyl)vinyl)-L- cysteine plateaued at higher FDVE exposures. The alkane:alkene mercapturic acid excretion ratio was between 2:1 and 4:1. Trifluorolactic acid was only rarely observed. Urine excretion of the beta-lyase-dependent metabolite 3,3, 3-trifluoro-2-(fluoromethoxy)propanoic acid was 10-fold greater than that of the combined mercapturates. Results show that FDVE cysteine S-conjugates undergo facile metabolism via renal beta-lyase, particularly in comparison with detoxication by mercapturic acid formation. The quantitative assay developed herein may provide a biomarker for FDVE exposure and relative metabolism via toxification and detoxifying pathways, applicable to animal and human investigations.