ヒト単核細胞におけるホスホジエステラーゼ4阻害剤の抗増殖効果に対するプロスタグランジンE2の貢献の可能性

ホスホジエステラーゼ（PDE）4、混合PDE3/4、および非選択的PDE阻害剤は、ヒト末梢血単核細胞（HPBM）の増殖を阻害することが示されています。本研究の目的は、内因性のプロスタグランジン、特にプロスタグランジンE2（PGE2）が、PDE阻害剤の抗増殖作用の媒介に関与しているかどうかを調べることでした。PDE阻害以外のメカニズムを介した単リン酸（cAMP）。インドメタシンは、PDE4阻害剤ROLIPRAMおよびCDP840および混合PDE3/4阻害剤ザルダベリンの抗炎症効果を有意に減少させ、IC50値を2.51ミクロムから> 10ミクロム、0.81ミクロム、2.82ミクロム、および1.58マイクロムに増加させました。<0.05）、しかし、テオフィリンの影響は変化しませんでした。Forskolin、PGE2、およびDivitylyl cAMPもHPBMの増殖を阻害し、インドメタシンの存在下では、フォルスコリンとジブリルcAMPの効果は減少しましたが（これは有意ではありませんでしたが）、PGE2は影響を受けませんでした。Rolipram、Cdp840、Zardaverine、およびDivitylyl Campはすべて、PGE2産生の濃度関連の増加をもたらしました（P <0.05、ANOVA）が、テオフィリンは、調査した最高濃度でのみPGE2産生を有意に増加させました。インドメタシンがロリプラム、CDP840、およびザルダベリンの抗増殖効果を低下させる能力と、これらの薬物がPGE2産生を刺激できるという事実は、抗増殖作用が部分的に内生性PGE2産生の刺激によって媒介される可能性があることを示唆しています。対照的に、内因性PGE2は、HPBMのテオフィリン、フォルスコリン、およびジブリルcAMPの抗増殖作用にとって重要ではないようです。これらの結果は、HIMにおけるリンパ球機能の調節のためのCAMPホスホジエステラーゼおよびシクロオキシゲナーゼ-PGE2システムの調整された調節の重要性を確立し、リンパ球調節不全に関連する疾患に対する治療アプローチに対する臨床的意味を持っています。

Phosphodiesterase (PDE) 4, mixed PDE3/4, and non-selective PDE inhibitors have been shown to inhibit the proliferation of human peripheral blood mononuclear cells (HPBM). The aim of the present study was to examine whether endogenous prostaglandins, in particular prostaglandin E2 (PGE2), are involved in mediating the antiproliferative actions of PDE inhibitors, by comparing their effects with drugs which elevate or mimic adenosine 3',5'-cyclic monophosphate (cAMP) through mechanisms other than PDE inhibition. Indomethacin significantly reduced the antiproliferative effects of the PDE4 inhibitors rolipram and CDP840 and the mixed PDE3/4 inhibitor zardaverine, increasing the IC50 values from 2.51 microM to >10 microM, 0.81 microM to 2.82 microM, and 1.58 microM to 4.82 microM, respectively (P < 0.05), but did not alter the effects of theophylline. Forskolin, PGE2, and dibutyryl cAMP also inhibited HPBM proliferation, and in the presence of indomethacin the effects of forskolin and dibutyryl cAMP were reduced (although this was not significant), whereas PGE2 was not affected. Rolipram, CDP840, zardaverine, and dibutyryl cAMP all produced a concentration-related increase in PGE2 production (P < 0.05, ANOVA), but theophylline significantly increased PGE2 production only at the highest concentration examined, 1000 microM. The ability of indomethacin to reduce the antiproliferative effects of rolipram, CDP840, and zardaverine, together with the fact that these drugs can stimulate PGE2 production, suggests that their antiproliferative actions may be mediated in part by stimulation of endogenous PGE2 production. In contrast, it appears that endogenous PGE2 is not critical for the antiproliferative actions of theophylline, forskolin, and dibutyryl cAMP in HPBM. These results establish the importance of co-ordinated regulation of the cAMP phosphodiesterase and cyclooxygenase-PGE2 systems for the regulation of lymphocyte function in man, and have clinical implications for therapeutic approaches to diseases associated with lymphocyte dysregulation.