ハロペリドール誘発遺伝子発現とカタレプシーの媒介におけるアデノシンおよびN-メチル-D-アスパラギン酸受容体の役割

典型的な抗精神病薬ハロペリドールによるドーパミンD（2）受容体の急性遮断は、神経遺伝子の発現と行動の変化をもたらします。背外側線条体では、即時遺伝子C-FOSおよび神経ペプチド遺伝子ニューロテンシン/ニューロメディンN（NT/N）のmRNAのレベルは、ハロペリドールによって有意に増加します。ハロペリドールに対する急性行動反応は、カタレプシーであり、ヒトで見られる即時錐体外路運動副作用のいくつかのげっ歯類相関であると考えられています。いくつかの証拠は、背側線条体におけるニューロテンシン誘導とカタレプシーの間のリンクを示唆しています。ハロペリドールによって誘発された線条体遺伝子誘導とカタレプシーの両方が、興奮性アデノシン作動性とアデノシンA（2A）およびN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体にそれぞれ作用するグルタミン酸作動性入力の結合効果から生じると仮定します。以前の報告と一致して、アデノシン拮抗薬はハロペリドール誘発性C-FOSおよびニューロテンシン遺伝子発現、およびカタレプシーを減少させました。他の報告と一致して、非競争力のあるNMDA受容体拮抗薬MK-801は、ハロペリドールに応答して遺伝子発現とカタレプシーも減少させました。競争力のあるNMDA受容体拮抗薬LY235959は、ハロペリドール誘発カタレプシーを減少させました。ここでは、ハロペリドールと同時にA（2a）とNMDA受容体の両方を同時にブロックすると、いずれかの受容体単独のブロックよりも大きい遺伝子発現と挙動に効果があることが示されています。C-FOSとNT/Nの両方のmRNAレベルの両方が低下し、カタレプシーは完全に廃止されました。これらの結果は、背側線条体およびカタレプシーにおけるC-FOSおよびNT遺伝子発現のハロペリドール誘発性の増加は、主にA（2a）およびNMDA受容体に作用するアデノシンおよびグルタミン酸作動性入力によって駆動されることを示しています。

Acute blockade of dopamine D(2) receptors by the typical antipsychotic drug haloperidol leads to alterations in neuronal gene expression and behavior. In the dorsolateral striatum, the levels of mRNA for the immediate-early gene c-fos and the neuropeptide gene neurotensin/neuromedin N (NT/N) are significantly increased by haloperidol. An acute behavioral response to haloperidol is catalepsy, considered to be a rodent correlate of some of the immediate extrapyramidal motor side effects seen in humans. Several lines of evidence suggest a link between neurotensin induction in the dorsolateral striatum and catalepsy. We hypothesize that both striatal gene induction and catalepsy elicited by haloperidol arise from the combined effect of excitatory adenosinergic and glutamatergic inputs acting at adenosine A(2A) and N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors, respectively. In agreement with our previous reports, adenosine antagonists reduced haloperidol-induced c-fos and neurotensin gene expression as well as catalepsy. In agreement with other reports, the noncompetitive NMDA receptor antagonist MK-801 also reduced gene expression and catalepsy in response to haloperidol. The competitive NMDA receptor antagonist LY235959 decreased haloperidol-induced catalepsy. We show here that blocking both A(2A) and NMDA receptors simultaneously in conjunction with haloperidol resulted in a combined effect on gene expression and behavior that was greater than that for block of either receptor alone. Both c-fos and NT/N mRNA levels were reduced, and catalepsy was completely abolished. These results indicate that the haloperidol-induced increases in c-fos and NT gene expression in the dorsolateral striatum and catalepsy are driven largely by adenosine and glutamatergic inputs acting at A(2A) and NMDA receptors.