p73およびp53の調節とエフェクター機能の比較分析

p53はヒトがんの約50％で変異していますが、関連するp73遺伝子の変異はまれです。p73は、特定のp53欠損腫瘍細胞で過剰発現した場合、p53応答性プロモーターを活性化し、アポトーシスを誘導することができます。p73アイソフォーム、p73alphaおよびp73betaは、機能性p53を欠くヒト癌細胞でテトラサイクリンが徴している方法で過剰発現すると、それぞれ複製老化のマーカーで永久的な成長停止を誘導できることを示しています。マウスの2倍の2つの遺伝子産物（HMDM2）のヒトホモログは、p73alphaまたはp73betaで共免疫沈降し、p53と同様にp73転写活性を阻害したNH（2）末端欠失変異体ではありません。p53とは対照的に、異常に発現したヘマグルチニン（HA）タグ付きP73タンパク質は、いくつかのDNA損傷剤による治療によって安定化されませんでした。さらに、MCF7細胞のタンパク質の安定性の向上によるDNA損傷に応じて増加する正常なP53とは異なり、これらの細胞では同じ条件下で内因性P73タンパク質レベルは増加しませんでした。したがって、p73にはp53に匹敵する能力がp53欠損細胞の腫瘍細胞の成長を抑制する能力がありますが、p73誘導はp53とは異なる方法で調節されます。これらの発見は、腫瘍のp73不活性化ではなくp53の選択的圧力が、永久的な成長停止またはアポトーシスプログラムを誘導する能力ではなく、DNA損傷などのストレスに対する微分反応を反映している可能性があることを示唆しています。

p53 is mutated in approximately 50% of human cancers, whereas mutations of the related p73 gene are rare. p73 can activate p53-responsive promoters and induce apoptosis when overexpressed in certain p53-deficient tumor cells. We show that p73 isoforms, p73alpha and p73beta, can each induce permanent growth arrest with markers of replicative senescence when overexpressed in a tetracycline-regulatable manner in human cancer cells lacking functional p53. Human homologue of mouse double minute 2 gene product (hMDM2), but not an NH(2)-terminal deletion mutant, coimmunoprecipitated with p73alpha or p73beta, and inhibited p73 transcriptional activity as with p53. In contrast to p53, ectopically expressed hemagglutinin (HA)-tagged p73 proteins were not stabilized by treatment with several DNA damaging agents. Furthermore, unlike normal p53, which increases in response to DNA damage due to enhanced protein stability in MCF7 cells, endogenous p73 protein levels were not increased in these cells under the same conditions. Thus, although p73 has an ability, comparable to that of p53, to suppress tumor cell growth in p53-deficient cells, p73 induction is regulated differently from p53. These findings suggest that the selective pressures for p53 rather than p73 inactivation in tumors may reflect their differential responses to stresses such as DNA damage, rather than their capacities to induce permanent growth arrest or apoptosis programs.