関節リウマチにおけるレフルノミドの作用メカニズム

レフルノミド（ARAVA）は最近、関節リウマチ（RA）の治療のために食品医薬品局によって承認されました。この承認は、ルフルノミドがプラセボよりも優れており、メトトレキサートに似た米国での二重盲検多施設試験（レフルノミド対メトトレキサート対プラセボ）のデータに基づいていました（Strand et al。、Arch。Intern。Med。プレス、1999）。多施設ヨーロッパの試験では、レフルノミドは有効性と副作用においてスルファサラジンに類似していた（Smolen et al。、Lancet 353、259-266、1999）。メトトレキサートとレフルノミドの両方が放射線学的進行の割合を遅らせ、疾患修飾剤としての資格を与える権利を与えました（Strand et al。、Arch。Intern。Med。、Press、1999）。Leflunomideは、ミトコンドリア酵素ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（DHODH）を阻害することによりその効果を発揮する可能性のある免疫調節薬です。Leflunomideの活性代謝産物であるA77 1726によるヒトDHODHの阻害は、RAの治療中に達成されるレベル（約600 nm）で発生します。レフルノミドは、Rumpの不十分な生成による細胞周期の進行を妨害し、p53を含むメカニズムを利用することにより、活性化および自己免疫リンパ球の拡大を防ぐことを提案します。非リンパ細胞でのA77 1726の毒性の相対的な欠如は、サルベージピリミジン経路を使用することにより、これらの細胞がリボヌクレオチド要件を満たす能力が原因である可能性があり、それによりde novo合成に依存しません。

Leflunomide (Arava) has recently been approved by the Food and Drug Administration for the treatment of rheumatoid arthritis (RA). This approval was based on data from a double-blind, multicenter trials in the United States (leflunomide versus methotrexate versus placebo) in which leflunomide was superior to placebo and similar to methotrexate (Strand et al., Arch. Intern. Med., in press, 1999). In a multicenter European trial, leflunomide was similar to sulfasalazine in efficacy and side effects (Smolen et al., Lancet 353, 259-266, 1999). Both methotrexate and leflunomide retarded the rate of radiolographic progression, entitling them to qualify as disease-modifying agents (Strand et al., Arch. Intern. Med., in press, 1999). Leflunomide is an immunomodulatory drug that may exert its effects by inhibiting the mitochondrial enzyme dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), which plays a key role in the de novo synthesis of the pyrimidine ribonucleotide uridine monophosphate (rUMP). The inhibition of human DHODH by A77 1726, the active metabolite of leflunomide, occurs at levels (approximately 600 nM) that are achieved during treatment of RA. We propose that leflunomide prevents the expansion of activated and autoimmune lymphocytes by interfering with the cell cycle progression due to inadequate production of rUMP and utilizing mechanisms involving p53. The relative lack of toxicity of A77 1726 on nonlymphoid cells may be due to the ability of these cells to fulfill their ribonucleotide requirements by use of salvage pyrimidine pathway, which makes them less dependent on de novo synthesis.