反対に刻印された遺伝子P57（KIP2）とIGF2は、Beckwith-Wiedemann症候群のマウスモデルで相互作用します

Beckwith-Wiedemann症候群（BWS）は、体細胞の過成長、マクログロシア、腹壁の欠陥、内臓腫瘍、および小児腫瘍に対する感受性の増加を特徴とする臨床的に多様な障害です。この病気は、ヒト染色体11p15.5の刷り込み遺伝子の大きなクラスターに関連しています。BWS患者のサブセットは、G（1）サイクリン依存性キナーゼ阻害剤をコードする母体発現遺伝子であるP57（KIP2）の機能喪失変異と同定されています。一部の患者は、父方に発現する胎児特異的成長因子であるIGF2の刷り込みの喪失を示します。2つのリンクされているが関連していない遺伝子の誤った調節から同じ疾患がどのように生じるかを理解するために、BWSのマウスモデルを生成し、P57（KIP2）にヌル変異を抱き、IGF2のインプリンティングの喪失を示しました。これらのマウスは、胎盤や異形成、腎異形成、マクログロシア、口蓋裂、甲状腺球、および多発性など、BWの多くの特性を示しています。表現型のすべてではありませんが、IGF2に依存していることが示されています。影響を受けた2つの組織では、2つの刻印された遺伝子が敵対的に作用するように見えます。これは、どちらの遺伝子の変異からBWSが発生するかを説明するのに役立つ可能性があります。

Beckwith-Wiedemann syndrome (BWS) is a clinically variable disorder characterized by somatic overgrowth, macroglossia, abdominal wall defects, visceromegaly, and an increased susceptibility to childhood tumors. The disease has been linked to a large cluster of imprinted genes at human chromosome 11p15.5. A subset of BWS patients has been identified with loss-of-function mutations in p57(KIP2), a maternally expressed gene encoding a G(1) cyclin-dependent kinase inhibitor. Some patients display loss of imprinting of IGF2, a fetal-specific growth factor that is paternally expressed. To understand how the same disease can result from misregulation of two linked, but unrelated, genes, we generated a mouse model for BWS that both harbors a null mutation in p57(Kip2) and displays loss of Igf2 imprinting. These mice display many of the characteristics of BWS, including placentomegaly and dysplasia, kidney dysplasia, macroglossia, cleft palate, omphalocele, and polydactyly. Some, but not all, of the phenotypes are shown to be Igf2 dependent. In two affected tissues, the two imprinted genes appear to act in an antagonistic manner, a finding that may help explain how BWS can arise from mutations in either gene.