サブタイプ選択的PDE4阻害剤によるヒト炎症細胞機能の抑制は、PDE4AおよびPDE4Bの阻害と相関しています

1. 4つの主要なホスホジエステラーゼ4（PDE4）サブタイプ、PDE4A、PDE4B、およびPDE4Dは、単球やTリンパ球を含むヒト炎症細胞で広く発現しています。これらのサブタイプの機能的役割を、10のサブタイプ選択的PDE4阻害剤を使用して調査しました。それぞれが2つのクラスのいずれかに属します。2.これらの化合物は、抗原刺激T細胞増殖と細菌のリポ多糖（LPS）刺激腫瘍壊死因子アルファ（TNFALPHA）放出を末梢血球嚢胞から阻害する能力について評価されました。3.すべての化合物は、濃度依存的にT細胞増殖を阻害しました。IC50値は、約50倍の範囲に分布しています。これらの化合物はまた、IC50値のより広い（約1000倍）範囲で、TNFALPHA放出濃度依存的に阻害されました。4.両方の実験セットで、平均IC50値は、対数IC50値の線形回帰またはスピアマンのランク付け相関によって分析された場合、組換えヒトPDE4AまたはPDE4Bの触媒活性に対する複合効力と有意に相関していました。炎症性細胞機能の阻害と組換えPDE4D触媒活性の阻害との相関は、どちらの分析でも有意ではありませんでした。5.これらの結果は、PDE4Aおよび/またはPDE4Bがこれら2つの炎症細胞機能の調節において主要な役割を果たす可能性があるが、単核白血球および他の免疫細胞およびその他の免疫細胞における他の活性の重要なメディエーターとしてPDE4Dを除外しないことを示唆しています。より広範な細胞機能と細胞タイプにわたってPDE4サブタイプの機能的役割を確立するには、さらに多くの作業が必要です。

1. Of the four major phosphodiesterase 4 (PDE4) subtypes, PDE4A, PDE4B and PDE4D are widely expressed in human inflammatory cells, including monocytes and T lymphocytes. We explored the functional role of these subtypes using ten subtype-selective PDE4 inhibitors, each belonging to one of two classes: (i) dual PDE4A/PDE4B inhibitors or (ii) PDE4D inhibitors. 2. These compounds were evaluated for their ability to inhibit antigen-stimulated T-cell proliferation and bacterial lipopolysaccharide (LPS)-stimulated tumour necrosis factor alpha (TNFalpha) release from peripheral blood monocytes. 3. All compounds inhibited T-cell proliferation in a concentration-dependent manner; with IC50 values distributed over an approximately 50 fold range. These compounds also inhibited TNFalpha release concentration-dependently, with a wider ( approximately 1000 fold) range of IC50 values. 4. In both sets of experiments, mean IC50 values were significantly correlated with compound potency against the catalytic activity of recombinant human PDE4A or PDE4B when analysed by either linear regression of log IC50 values or by Spearman's rank-order correlation. The correlation between inhibition of inflammatory cell function and inhibition of recombinant PDE4D catalytic activity was not significant in either analysis. 5. These results suggest that PDE4A and/or PDE4B may play the major role in regulating these two inflammatory cell functions but do not rule out PDE4D as an important mediator of other activities in mononuclear leukocytes and other immune and inflammatory cells. Much more work is needed to establish the functional roles of the PDE4 subtypes across a broader range of cellular functions and cell types.