重複の分子メカニズム17p112-スミス・マゲニスの微小症の相同組換え相互の相互

ヒトゲノムのさまざまな遺伝子座での繰り返し配列間の組換えは、多くの遺伝的障害に関連するDNA再編成を引き起こすことが知られています。おそらく、再配置を起こしやすい最も広範囲に特徴付けられるゲノム領域は17p12であり、これは末梢神経障害、麻痺性麻痺（HNPP）およびシャルコットマリーの歯疾患1A型（CMT1A;参照2）に責任を負う遺伝性神経障害に関連しています。CMT1A-Repsと呼ばれる24 kbの隣接リピート間の相同再結合は、HNPPに関連する1.5 MBの欠失をもたらし、相互重複産物はCMT1Aに関連しています（参照2）。Smith-Magenis症候群（SMS）は、複数の先天性異常、染色体17マイクロデル欠損に関連する精神遅滞症候群、Del（17）（p11.2p11.2）（参照3,4）です。ほとんどの患者（> 90％）は、同じ遺伝的マーカーの削除を持ち、共通の削除を定義します。SMSで削除された同じ地域のDe Novoの重複を持つ7人の無関係な患者を報告します。同じ見かけのサイズのユニークなジャンクションフラグメントは、各患者でパルスフィールドゲル電気泳動（PFGE）によって識別されました。さらなる分子分析は、de novo17p11.2の重複が逆に父親の原点であり、隣接する繰り返し遺伝子クラスター間の相同組換えのために不平等な交差から生じることを示唆しており、おそらくSMS欠失の相互再結合産物を表していることが示唆されています。重複に起因する臨床表現型[DUP（17）（p11.2p11.2）]は、このゲノム領域の欠乏に関連するものよりも軽度です。相同組換えによる相互削除と重複のこのメカニズムは、17p11.2領域に関係するだけでなく、間質性微小欠失症候群が定義されているゲノムの他の領域にも共通する可能性があります。

Recombination between repeated sequences at various loci of the human genome are known to give rise to DNA rearrangements associated with many genetic disorders. Perhaps the most extensively characterized genomic region prone to rearrangement is 17p12, which is associated with the peripheral neuropathies, hereditary neuropathy with liability to pressure palsies (HNPP) and Charcot-Marie-Tooth disease type 1A (CMT1A;ref. 2). Homologous recombination between 24-kb flanking repeats, termed CMT1A-REPs, results in a 1.5-Mb deletion that is associated with HNPP, and the reciprocal duplication product is associated with CMT1A (ref. 2). Smith-Magenis syndrome (SMS) is a multiple congenital anomalies, mental retardation syndrome associated with a chromosome 17 microdeletion, del(17)(p11.2p11.2) (ref. 3,4). Most patients (>90%) carry deletions of the same genetic markers and define a common deletion. We report seven unrelated patients with de novo duplications of the same region deleted in SMS. A unique junction fragment, of the same apparent size, was identified in each patient by pulsed field gel electrophoresis (PFGE). Further molecular analyses suggest that the de novo17p11.2 duplication is preferentially paternal in origin, arises from unequal crossing over due to homologous recombination between flanking repeat gene clusters and probably represents the reciprocal recombination product of the SMS deletion. The clinical phenotype resulting from duplication [dup(17)(p11.2p11.2)] is milder than that associated with deficiency of this genomic region. This mechanism of reciprocal deletion and duplication via homologous recombination may not only pertain to the 17p11.2 region, but may also be common to other regions of the genome where interstitial microdeletion syndromes have been defined.