アリール炭化水素受容体（AHR）/AHR核トランスケーター（ARNT）ヘテロダイマーは、自然に発生するエストロゲン応答要素と相互作用する

アリールヒドロカルボン受容体（AHR）とエストラジオール（E2）誘発性エストロゲンの活性に結合する2,3,7,8-テトラ - クロロジベンツォ-P-ジオキシン（TCDD）の活性間の「クロストーク」の根底にある分子メカニズムを決定するために受容体（ER）、最初にエストロゲン作用の最初のステップ、ERへのリガンド結合を調べました。AHRリガンドはいずれもテストしませんでした。つまり、TCDD、ベンゾ[a]ピレン、3,3 '、4,4'、5-ペンタクロロビフェニル、ベータナフソフラボン、またはalpha-naphthoflavoneはerphaに結合しました。ERベータとのTCDD相互作用の最初の検査を報告します。TCDDはERベータからE2を置き換えませんでした。次に、2番目の可能なメカニズム、すなわち、AHR/AHR核トランスロケーター（ARNT）複合体によるエストロゲン応答要素（ERE）へのERアルファ結合の直接的な阻害を調べました。AHR/ARNTヘテロダイマーは、完全またはハーフサイトのいずれにもバインドしませんでした。ただし、AHR/ARNTは、生体異物応答要素（XRE）のような配列を含むヒトC-FOS、PS2、およびプロゲステロン受容体（PR）遺伝子プロモーターに由来する天然に発生するEREを含むオリゴマーに特異的に結合しました。対照的に、子牛子宮から精製されたE2-リガンドエーまたは組換えヒトERアルファは、コンセンサスXREを結合しませんでした。TCDDは、一時的にトランスフェクトされたMCF-7ヒト乳癌細胞のPS2、PR、およびFOS遺伝子のコンセンサスEREおよびEREからE2活性化レポーター遺伝子活性を阻害しました。ただし、E2は、一時的にトランスフェクトされたMCF-7またはヒト子宮内膜がんHEC-1A細胞におけるCYP1A1プロモーターからのTCDD刺激ルシフェラーゼ活性を阻害しなかったため、この阻害は相互的ではありませんでした。AHR/ARNT複合体がエストロゲン作用を阻害するメカニズムの少なくとも一部は、XREに隣接または重複する不完全なEREサイトへのERアルファ結合を競合的に阻害することにより、

To determine the molecular mechanisms underlying the "cross talk" between the activity of 2,3,7,8-tetra-chlorodibenzo-p-dioxin (TCDD), which binds to arylhydrocarbon receptor (AHR) and estradiol (E2)-liganded estrogen receptor (ER), we first examined the initial step of estrogen action, ligand binding to ER. None of the AHR ligands tested, i.e. TCDD, benzo[a]pyrene, 3,3',4,4',5-pentachlorobiphenyl, beta-naphthoflavone, or alpha-naphthoflavone, bound to ER alpha. We report the first examination of TCDD interaction with ER beta: TCDD did not displace E2 from ER beta. We then examined a second possible mechanism, i.e. direct inhibition of ER alpha binding to estrogen response elements (EREs) by the AHR/AHR nuclear translocator (ARNT) complex. The AHR/ARNT heterodimer did not bind either a full or half-site ERE. However, AHR/ARNT bound specifically to oligomers containing naturally occurring EREs derived from the human c-fos, pS2, and progesterone receptor (PR) gene promoters that include xenobiotic response element (XRE)-like sequences. In contrast, neither purified E2-liganded-ER from calf uterus or recombinant human ER alpha bound a consensus XRE. TCDD inhibited E2-activated reporter gene activity from a consensus ERE and from EREs in the pS2, PR, and Fos genes in transiently transfected MCF-7 human breast cancer cells. However, this inhibition was not reciprocal since E2 did not inhibit TCDD-stimulated luciferase activity from the CYP1A1 promoter in transiently transfected MCF-7 or human endometrial carcinoma HEC-1A cells. We propose that at least part of the mechanism by which the AHR/ARNT complex inhibits estrogen action is by competitively inhibiting ER alpha binding to imperfect ERE sites, adjacent to or overlapping XREs.