インテグリン結合キナーゼは、間接メカニズムによってプロテインキナーゼBのセリン473のリン酸化を調節します

セリンスレオニンキナーゼプロテインキナーゼBは、グリコーゲン代謝やアポトーシスなどの多様な細胞活性を調節します。プロテインキナーゼBの完全な活性化には、3-ホスホイノシチドとスレオニン-308およびセリン-473の二重リン酸化が必要です。CAM-Kキナーゼと3-ホスホイノシチド依存性キナーゼ-1リン酸化スレオニン-308。インテグリンと結合されたキナーゼは、セリン-473を失似すると伝えられています。これと一致して、モデルCOS細胞システムでは、野生型インテグリン結合キナーゼの発現が、プロテインキナーゼBおよびその下流基質のセリン-473のワートマン感受性リン酸化を促進し、C2-セラミド誘導アポトーシスを阻害することを示します。対照的に、プロテインキナーゼの機能に重要なリジン残基で変異したインテグリン結合キナーゼは、これらの実験では不活性であり、さらに、ERBB4によって誘導されるセリン-473リン酸化を支配的にブロックするように作用します。しかし、異なる種からの類似の配列の整列は、インテグリン結合キナーゼが典型的なプロテインキナーゼではなく、リン酸化依存の方法でキナーゼ活性を潜在的に調節する保存されたセリン残基を同定することを示しています。不活性化リジン変異と組み合わせて、アラニンではなく、このセリンのアスパラギン酸またはグルタミン酸への変異は、インテグリン結合キナーゼ依存性リン酸化プロテインキナーゼBのリン酸化を回復します。これらのデータは、インテグリン結合キナーゼがセリン - セリン - を持たないことを強く示唆しています。473キナーゼ活性ですが、セリン-473キナーゼまたはホスファターゼを動員するアダプターとして機能します。

The serine threonine kinase protein kinase B regulates cellular activities as diverse as glycogen metabolism and apoptosis. Full activation of protein kinase B requires 3-phosphoinositides and dual phosphorylation on threonine-308 and serine-473. CaM-K kinase and 3-phosphoinositide dependent-kinase-1 phosphorylate threonine-308. Integrin-linked kinase reportedly phophorylates serine-473. Consistent with this, in a model COS cell system we show that expression of wild-type integrin-linked kinase promotes the wortmannin sensitive phosphorylation of serine-473 of protein kinase B and its downstream substrates, and inhibits C2-ceramide induced apoptosis. In contrast, integrin-linked kinase mutated in a lysine residue critical for function in protein kinases is inactive in these experiments, and furthermore, acts dominantly to block serine-473 phosphorylation induced by ErbB4. However, alignment of analogous sequences from different species demonstrates that integrin-linked kinase is not a typical protein kinase and identifies a conserved serine residue which potentially regulates kinase activity in a phosphorylation dependent manner. Mutation of this serine to aspartate or glutamate, but not alanine, in combination with the inactivating lysine mutation restores integrin-linked kinase dependent phosphorylation of serine-473 of protein kinase B. These data strongly suggest that integrin-linked kinase does not possess serine-473 kinase activity but functions as an adaptor to recruit a serine-473 kinase or phosphatase.