マスト細胞トリプターゼは、プロテアーゼ活性化受容体2を介してヒト肺線維芽細胞の増殖を刺激します。

マスト細胞は、線維増殖性疾患において潜在的に重要な役割を果たし、線維芽細胞の増殖とプロコラゲン合成を刺激することができるトリプターゼを含むメディエーターを放出します。トリプターゼが線維芽細胞の増殖を刺激するメカニズムは不明ですが、最近の研究では、プロテアーゼ活性化受容体（PAR）-2を活性化できることが示唆されています。したがって、我々は、ヒト胎児肺および成体肺実質および気道線維芽細胞のトリプターゼ誘発性増殖におけるPAR-2の役割を調査し、比較目的で成体皮膚線維芽細胞を調査しました。トリプターゼ（0.7-70 MU/mL）は、研究されたすべての線維芽細胞の増殖に濃度依存性の増加を誘導しました。アンチペイン、ビス（5-アミジーノ-2-ベンジミダゾリル）メタン、およびベンザミジンは、トリプターゼ誘発性線維芽細胞増殖を阻害し、トリプターゼの増殖効果にタンパク質分解活性が必要であることを示しています。RT-PCRは、PAR-2 mRNAの存在を示し、免疫組織化学染色は肺線維芽細胞の細胞表面に局在したPAR-2を示しました。さらに、特定のPAR-2活性化ペプチドであるSligkVおよびSligrlは、トリプターゼの増殖効果を模倣しました。対照的に、ヒト皮膚線維芽細胞はPAR-2抗体でしか弱く染色されていないため、PAR-2 mRNAはほとんど検出できず、線維芽細胞はPAR-2活性化ペプチドに反応しませんでした。これらの結果は、トリプターゼが肺を誘導することを示唆していますが、PAR-2の活性化を介して真皮、線維芽細胞の増殖は、活性化されたマスト細胞からのトリプターゼの放出が喘息、慢性閉塞で観察された線維増殖反応に重要な役割を果たす可能性があるという仮説と一致していることを示唆しています。肺疾患、および肺線維症の患者。

Mast cells play a potentially important role in fibroproliferative diseases, releasing mediators including tryptase that are capable of stimulating fibroblast proliferation and procollagen synthesis. The mechanism by which tryptase stimulates fibroblast proliferation is unclear, although recent studies suggest it can activate protease-activated receptor (PAR)-2. We therefore investigated the role of PAR-2 in tryptase-induced proliferation of human fetal lung and adult lung parenchymal and airway fibroblasts and, for comparative purposes, adult dermal fibroblasts. Tryptase (0.7-70 mU/ml) induced concentration-dependent increases in proliferation of all fibroblasts studied. Antipain, bis(5-amidino-2-benzimidazolyl)methane, and benzamidine inhibited tryptase-induced fibroblast proliferation, demonstrating that proteolytic activity is required for the proliferative effects of tryptase. RT-PCR demonstrated the presence of PAR-2 mRNA, and immunohistochemical staining localized PAR-2 to the cell surface of lung fibroblasts. In addition, specific PAR-2 activating peptides, SLIGKV and SLIGRL, mimicked the proliferative effects of tryptase. In contrast, human dermal fibroblasts only weakly stained with the PAR-2 antibody, PAR-2 mRNA was almost undetectable, and fibroblasts did not respond to PAR-2 activating peptides. These results suggest that tryptase induces lung, but not dermal, fibroblast proliferation via activation of PAR-2 and are consistent with the hypothesis that the release of tryptase from activated mast cells may play an important role in the fibroproliferative response observed in asthma, chronic obstructive pulmonary disease, and patients with pulmonary fibrosis.