ラット脳におけるセロトニン合成に対するフリバンセリン（BIMT 17）、フルオキセチン、8-OH-DPATおよびブスピロンの効果

雄のラットでは、5-HTの合成に対する新規セロトニン作動剤Flibanserinの投与の効果を、前頭皮質（FC）、海馬（HIP）、および脳幹（BR）で評価しました。選択的セロトニン作動性吸収遮断薬、フルオキセチン、および2つのセロトニン1A（5-HT1A）アゴニスト、8-ヒドロキシ-2-（Di-N-プロピラミノ）テトラリン（8-OH-DPAT）およびブスピロンを参照化合物として使用しました。5-HTの合成は、M-ヒドロキシベンジルヒドラジン（NSD-1015）によって誘導された芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼの遮断後の5-ヒドロキシトリプトファン（5-HTP）の蓄積を測定することにより評価されました。。Flibanserin、8-OH-DPATおよびBuspironeはNSD-1015の15分前に投与され、フルオキセチンはNSD-1015の120分前に投与されました。私たちの実験条件では、5-HTP蓄積の最大阻害（最大）の割合として表される異なる有効性と、最小限の有効用量（MED）の観点から表される異なる効力が、テストされた化合物の異なる脳領域で観察されました。Flibanserin（1-32 mg/kg）は、股関節とBRと比較して、FCおよびBRと比較して、FCで優先的な活性を備えた5-HT合成を減少させました（FCではMED = 2 mg/kg、股関節では16 mg/kg、およびBR）および有効性（FCで最大= 65％、股関節で44％、BRで29％）。フルオキセチン（1-30 mg/kg）は、股関節およびBRよりもFCの優先活性で5-HT合成を減少させましたが、効力の観点からのみ（FCで3 mg/kg、股関節とBRで10 mg/kg）、この結果は、Flibanserinで観察された結果と類似しています。対照的に、BR（MAX = 49％）よりも、FCとHIPの両方でより大きな効果を示しました（最大約60％）。それどころか、8-OH-DPAT（0.3-3 mg/kg）は、すべての脳領域（MED = 3 mg/kg）で同じ効力で5-HT合成を減少させ、股関節とBRよりもFCで最大の有効性を示しました。（MAX = FCで56％、股関節で49％、BRで40％）。さらに、Buspirone（3-30 mg/kg）は、同じ有効性（最大30％）のすべての領域で5-HTP蓄積を阻害しながら、FCおよび股関節よりもBRの方が高いように見えました（MED = 3 mg/BRでKG、FCおよび股関節で10 mg/kg）。地域の違いの観点からの結果について説明します。

In male rats, the effects of the administration of the novel serotonergic agent flibanserin on the synthesis of 5-HT were evaluated in the frontal cortex (FC), hippocampus (Hip) and brainstem (Br). The selective serotonergic uptake blocker, fluoxetine, and two serotonin1A (5-HT1A) agonists, 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetraline (8-OH-DPAT) and buspirone, were used as reference compounds. The synthesis of 5-HT was assessed by measuring the accumulation of 5-hydroxytryptophan (5-HTP) after blockade of aromatic amino acid decarboxylase induced by m-hydroxybenzylhydrazine (NSD-1015), at 100 mg/kg i.p., 30 min before sacrifice. Flibanserin, 8-OH-DPAT and buspirone were given 15 min before NSD-1015, while fluoxetine 120 min before NSD-1015. In our experimental conditions, a different efficacy, expressed as percentage of maximal inhibition (Max) of 5-HTP accumulation, and a different potency, expressed in terms of minimal effective dose (MED), were observed in different brain areas with tested compounds. Flibanserin (1-32 mg/kg) decreased 5-HT synthesis with preferential activity in the FC, compared to the Hip and Br, both in terms of potency (MED=2 mg/kg in FC, 16 mg/kg in Hip and Br) and efficacy (Max=65% in FC, 44% in Hip and 29% in Br). Fluoxetine (1-30 mg/kg) decreased 5-HT synthesis with preferential activity in FC than in Hip and Br, only in terms of potency (MED=3 mg/kg in FC, 10 mg/kg in Hip and Br), this result being similar to that observed for flibanserin. In contrast, it showed greater efficacy both in FC and Hip (Max about 60%), than in Br (Max=49%). On the contrary, 8-OH-DPAT (0.3-3 mg/kg) decreased 5-HT synthesis with the same potency in all brain regions (MED=3 mg/kg) and showed the greatest efficacy in FC than in Hip and Br (Max=56% in FC, 49% in Hip and 40% in Br). Furthermore, buspirone (3-30 mg/kg), while inhibiting 5-HTP accumulation in all areas with the same efficacy (Max about 30%), seemed to have higher potency in Br than in FC and Hip (MED=3 mg/kg in Br, 10 mg/kg in FC and Hip). The results in terms of regional differences are discussed.