テロメア、テロメラーゼ、およびMYCアップデート

正常なヒトの体細胞は、in vivoおよびin vitroで有限の寿命があり、予測可能な時間の後に老化に退職します。細胞の老化は、2つの相互依存メカニズムの活性化によって引き起こされます。1つは、2つの腫瘍抑制遺伝子P53とPRBの活性化を含む不可逆的な細胞周期出口を誘導し、適切な時点は、DNA合成の末端問題による染色体末端の批判的な短縮によって示されます。悪性癌細胞の開発は、両方のメカニズムが回避された場合にのみ可能です。ヒト癌および腫瘍細胞株の大部分は、テロメラーゼ、テロメラーゼRNA（TR）とテロメラーゼ逆転写酵素タンパク質（TERT）のコア酵素活性に必要な2つの成分を持つリボ核タンパク質を産生します。テロメラーゼは、六量体DNAリピート（TTAGGG）をテロメア端に追加し、DNA複製に固有のテロメア配列の進行性の喪失を補正します。テロメラーゼのTRはほぼすべてのヒト細胞に存在しますが、ヒトTERT（HTERT）はテロメラーゼ活性の速度制限が見つかりました。そうでなければ、致命的なヒト細胞におけるHtertの異所性発現は、テロメアの効率的な伸長と永久細胞の成長を誘発しました。HTERTを介した不死化は、成長の可能性と細胞周期のチェックポイントに影響を与えないようですが、実験的変換に対する感受性の増加を授与します。自然の文脈でTertを活性化する可能性のある腫瘍遺伝子の1つはC-Mycです。MYC遺伝子はしばしばヒト腫瘍で規制緩和され、MYCの過剰発現はテロメラーゼの再活性化とテロメア安定化を引き起こす可能性があり、これにより永久的な増殖が可能になります。これは、老化を逃れるための初期癌細胞の一般的な戦略ですか？いくつかの最近の観察結果は、他のシナリオも考えられる可能性があることを示しています。

Normal human somatic cells have a finite life span in vivo as well as in vitro and retire into senescence after a predictable time. Cellular senescence is triggered by the activation of two interdependent mechanisms. One induces irreversible cell cycle exit involving activation of two tumorsuppressor genes, p53 and pRb, and the proper time point is indicated by a critical shortening of chromosomal ends due to the end-replication problem of DNA synthesis. The development of a malignant cancer cell is only possible when both mechanisms are circumvented. The majority of human cancers and tumor cell lines produce telomerase, a ribonucleoprotein with two components required for core enzyme activity: telomerase RNA (TR) and a telomerase reverse transcriptase protein (TERT). Telomerase adds hexameric DNA repeats (TTAGGG) to telomeric ends and thus compensates the progressive loss of telomeric sequences inherent to DNA replication. While TR of telomerase is present in almost all human cells, human TERT (hTERT) was found rate limiting for telomerase activity. Ectopic expression of hTERT in otherwise mortal human cells induced efficient elongation of telomeres and permanent cell growth. While hTERT-mediated immortalization seems to have no effect on growth potential and cell cycle check points, it bestows an increased susceptibility to experimental transformation. One oncogene that might activate TERT in the natural context is c-myc. Myc genes are frequently deregulated in human tumors and myc overexpression may cause telomerase reactivation and telomere stabilization which, in turn, would allow permanent proliferation. Is this a general strategy of incipient cancer cells to escape senescence? Several recent observations indicate that other scenarios may be conceived as well.