Toll様受容体4は、細菌のリポ多糖のリガンド特異的認識を与えます

リポ多糖（LPS）は、グラム陰性敗血症のショックと死の主な誘導剤です。最近の証拠は、LPS誘導シグナル伝達が1つ以上のToll様受容体（TLR）のCD14を介した活性化から始まることを示唆しています。脂質Aアナログ脂質IVAおよびRhodobacter sphaeroides脂質A（RSLA）は、珍しい種特異的な薬理学を示します。両方の化合物は、ヒト細胞におけるLPSの効果を阻害しますが、ハムスター細胞ではLPS促進活性を示します。ヒトTLR4またはヒトTLR2をハムスター線維芽細胞にトランスフェクトして、これらのLPSシグナルトランスデューサーのいずれかが種固有の薬理学の原因であるかどうかを判断しました。RSLAおよび脂質IVAは、CD14（CHO/CD14）を発現する中国のハムスター卵巣線維芽細胞におけるNF-Kappab活性とIL-6放出を強く誘導しましたが、これらの化合物は、ヒトTLR4を過剰発現するCHO/CD14線維芽細胞のLPS拮抗薬に拮抗しました。ヒトTLR2を過剰発現する細胞では、そのような拮抗作用は発生しませんでした。ハムスターマクロファージからTLR4をクローン化し、ハムスターTLR4を発現するヒトTHP-1細胞が脂質IVAにLPS模倣物として反応したことを発見しました。したがって、異なる種のTLR4を異なる過剰発現した細胞は、TLR4導入遺伝子が発生した種に対応する脂質Aの下部構造の認識に関して薬理学的表現型を獲得しました。これらのデータは、TLR4がLPS受容体複合体の中心脂質A認識タンパク質であることを示唆しています。

Lipopolysaccharide (LPS) is the main inducer of shock and death in Gram-negative sepsis. Recent evidence suggests that LPS-induced signal transduction begins with CD14-mediated activation of 1 or more Toll-like receptors (TLRs). The lipid A analogues lipid IVa and Rhodobacter sphaeroides lipid A (RSLA) exhibit an uncommon species-specific pharmacology. Both compounds inhibit the effects of LPS in human cells but display LPS-mimetic activity in hamster cells. We transfected human TLR4 or human TLR2 into hamster fibroblasts to determine if either of these LPS signal transducers is responsible for the species-specific pharmacology. RSLA and lipid IVa strongly induced NF-kappaB activity and IL-6 release in Chinese hamster ovary fibroblasts expressing CD14 (CHO/CD14), but these compounds antagonized LPS antagonists in CHO/CD14 fibroblasts that overexpressed human TLR4. No such antagonism occurred in cells overexpressing human TLR2. We cloned TLR4 from hamster macrophages and found that human THP-1 cells expressing the hamster TLR4 responded to lipid IVa as an LPS mimetic, as if they were hamster in origin. Hence, cells heterologously overexpressing TLR4 from different species acquired a pharmacological phenotype with respect to recognition of lipid A substructures that corresponded to the species from which the TLR4 transgene originated. These data suggest that TLR4 is the central lipid A-recognition protein in the LPS receptor complex.