ニューロン制限サイレンサー因子による転写抑制は、SIN3-ヒストン脱アセチルゼ複合体を介して媒介されます

これまでに特徴付けられた多数のニューロン特異的遺伝子は、陰性転写調節の制御下にあります。ニューロン特異的遺伝子の多くのプロモーター領域には、リプレッサー要素リプレッサー要素1/ニューロン制限サイレンシング要素（RE1/NRSE）があります。その同族結合タンパク質であるREST/NRSFは、必須の転写因子です。そのヌル変異は胚の致死性をもたらし、その支配的な陰性変異体はニューロン特異的遺伝子の異常な発現を生成します。REST/NRSFは、非神経組織と発達ニューロンの両方でニューロン特異的遺伝子発現の調節因子として作用します。ここでは、Saccharomyces cerevisiaeにおけるREST/NRSFの異種発現が、RE1/NRSEを封じ込めるように設計された酵母プロモーターから転写を抑制できることを示しました。さらに、この観察結果を利用して、この抑制には酵母SIN3PとRPD3Pの両方が必要であり、REST/NRSFがin vivoで酵母SIN3遺伝子の産物と物理的に相互作用することを示しています。さらに、REST/NRSFは哺乳類SIN3AとHDAC-2に結合し、非神経細胞株と神経細胞株の両方で神経遺伝子転写を抑制するためにヒストンデアセチラーゼ活性を必要とすることを示しています。RE1/NRSEへのREST/NRSF結合には、Re1/NRSE周辺のヒストンのアセチル化の減少が伴い、この減少にはREST/NRSFのN末端SIN3p結合ドメインが必要であることが示されます。まとめると、これらのデータは、REST/NRSFがSIN3/HDAC複合体を動員することによりニューロン遺伝子転写を抑制することを示唆しています。

A large number of neuron-specific genes characterized to date are under the control of negative transcriptional regulation. Many promoter regions of neuron-specific genes possess the repressor element repressor element 1/neuron-restrictive silencing element (RE1/NRSE). Its cognate binding protein, REST/NRSF, is an essential transcription factor; its null mutations result in embryonic lethality, and its dominant negative mutants produce aberrant expression of neuron-specific genes. REST/NRSF acts as a regulator of neuron-specific gene expression in both nonneuronal tissue and developing neurons. Here, we shown that heterologous expression of REST/NRSF in Saccharomyces cerevisiae is able to repress transcription from yeast promoters engineered to contain RE1/NRSEs. Moreover, we have taken advantage of this observation to show that this repression requires both yeast Sin3p and Rpd3p and that REST/NRSF physically interacts with the product of the yeast SIN3 gene in vivo. Furthermore, we show that REST/NRSF binds mammalian SIN3A and HDAC-2 and requires histone deacetylase activity to repress neuronal gene transcription in both nonneuronal and neuronal cell lines. We show that REST/NRSF binding to RE1/NRSE is accompanied by a decrease in the acetylation of histones around RE1/NRSE and that this decrease requires the N-terminal Sin3p binding domain of REST/NRSF. Taken together, these data suggest that REST/NRSF represses neuronal gene transcription by recruiting the SIN3/HDAC complex.