哺乳類の肝細胞分化には、転写因子HNF-4alphaが必要です

HNF-4alphaは、肝臓の発達の開始時に肝臓憩室で発現する核ホルモン受容体ファミリーの転写因子です。HNF-4alphaを欠くマウス胚は、内臓内胚葉の機能障害のために胃の完全なものを完了できません。この初期の胚の致死性は、これまでのところ、肝臓の発達と肝細胞の分化に向けてHNF-4alphaの寄与の分析を妨げてきました。ただし、四倍体胚由来の野生型内臓内胚葉を伴うHNF-4alpha（ - / - ）胚の補完は、この初期の発達逮捕を救出し、HNF-4alpha（ - / - ）胚が中程度の段階を通じて正常に進行できることを示しました。開発の。これらの救助された胚の検査により、HNF-4alphaは肝臓の仕様と早期発達に不可欠であることが明らかになりました。しかし、HNF-4alpha（ - / - ）胎児肝臓は、いくつかのアポリポタンパク質、代謝タンパク質、および血清因子をコードする遺伝子を含む機能的な肝臓の実質に不可欠である分化した肝細胞の発現が不可欠である大量の遺伝子を発現することに失敗しました。さらに、HNF-4alphaは、胎児肝臓内の転写因子HNF-1ALPHAおよびPXRの発現に不可欠であることを実証しました。したがって、HNF-4alphaは、哺乳類の肝臓の発達中の肝細胞分化に不可欠であり、代謝調節と肝機能にも重要であると結論付けています。

HNF-4alpha is a transcription factor of the nuclear hormone receptor family that is expressed in the hepatic diverticulum at the onset of liver development. Mouse embryos lacking HNF-4alpha fail to complete gastrulation due to dysfunction of the visceral endoderm. This early embryonic lethality has so far prevented any analyses of the contribution of HNF-4alpha toward liver development and hepatocyte differentiation. However, we have shown that complementation of HNF-4alpha(-/-) embryos with a tetraploid embryo-derived wild-type visceral endoderm rescues this early developmental arrest and allows HNF-4alpha(-/-) embryos to proceed normally through midgestation stages of development. Examination of these rescued embryos revealed that HNF-4alpha was dispensable for specification and early development of the liver. However, HNF-4alpha(-/-) fetal livers failed to express a large array of genes whose expression in differentiated hepatocytes is essential for a functional hepatic parenchyma, including genes encoding several apolipoproteins, metabolic proteins, and serum factors. In addition, we have demonstrated that HNF-4alpha is essential for expression of the transcription factors HNF-1alpha and PXR within the fetal liver. We therefore conclude that HNF-4alpha is both essential for hepatocyte differentiation during mammalian liver development and also crucial for metabolic regulation and liver function.