18および225 kDaのFGF-2アイソフォームは、膵臓癌細胞のT-PAおよびPAI-1発現を差次的に調節しますAR4-2J：細胞の拡散と浸潤の結果

膵臓腫瘍はFGF-2およびT-PAを過剰発現しますが、T-PA合成およびT-PA依存性腫瘍浸潤における成長因子の意味は不明のままです。FGF-2は異なるアイソフォームに存在します：18 kDa FGF-2は分泌されますが、22.5 kDa 1は核化され、細胞表面FGF受容体をバイパスするイントラクリン規制を発揮します。FGF-2 cDNAのトランスフェクション後に18または22.5 kDa FGF-2のいずれかを産生するラット膵臓癌AR4-2J細胞が使用され、T-PA発現およびT-PA関連細胞拡散におけるFGF-2の役割を分析しました。22.5 kDa FGF-2は、T-PAおよびPAI-1合成を2倍減少させました。細胞培養に組換え18 kDa FGF-2（RFGF-2）を添加すると、T-PAが増加し、PAI-1発現が減少しました。対照的に、RFGF-2は、22.5 kDa FGF-2を産生する細胞のT-PA合成を有意に変更しませんでした。細胞の拡散はT-PA依存でした。さらに、22.5 kDa FGF-2を産生する細胞は、18 kDa FGF-2を産生するコントロール細胞および細胞よりも移動しませんでした。全体として、我々のデータは、分泌FGF-2が膵臓癌細胞によるT-PA合成に関与し、細胞の拡散を促進することを示しています。22.5 kDa FGF-2は、基底条件およびRFGF-2刺激中にT-PA発現を減少させることにより、反対効果を発揮します。22.5 kDa FGF-2の発現は特定のコントロールの下にあるため、そのアップレギュレーションは膵臓癌細胞の拡散を減らす可能性があるかもしれません。

Pancreatic tumors overexpress FGF-2 and t-PA, but the implication of the growth factor in t-PA synthesis and t-PA-dependent tumor invasion remains unknown. FGF-2 is present in different isoforms: The 18 kDa FGF-2 is secreted, while the 22.5 kDa one is nuclearized and exerts intracrine regulations bypassing cell-surface FGF receptors. Rat pancreatic carcinoma AR4-2J cells producing either the 18 or the 22.5 kDa FGF-2 after transfection with FGF-2 cDNAs have been used to analyze the role of FGF-2 in t-PA expression and t-PA-related cell spreading. The 22.5 kDa FGF-2 reduced t-PA and PAI-1 synthesis 2-fold. Addition of recombinant 18 kDa FGF-2 (rFGF-2) to cell cultures resulted in increased t-PA and decreased PAI-1 expression. By contrast, rFGF-2 did not significantly modify t-PA synthesis in cells producing the 22.5 kDa FGF-2. Cell spreading was t-PA-dependent. Furthermore, cells producing the 22.5 kDa FGF-2 migrated less than control cells and cells producing the 18 kDa FGF-2. Overall, our data show that secretory FGF-2 is involved in t-PA synthesis by pancreatic cancer cells and facilitates cell spreading. The 22.5 kDa FGF-2 exerts opposite effects by decreasing t-PA expression in basal conditions and during rFGF-2 stimulation. Since the expression of the 22.5 kDa FGF-2 is under specific controls, its up-regulation might have the potential to reduce spreading of pancreatic cancer cells.