変異したチロシンヒドロキシラーゼ遺伝子のヘテロ接合体マウスのノルアドレナリン代謝の減少によって引き起こされる控えめな神経心理学的障害

チロシンヒドロキシラーゼ（TH）は、さまざまな神経精神医学機能に関与していると考えられているカテコールアミンの生合成の初期および速度制限酵素です。ここでは、組織内のTH活性が野生型活性の約40％に減少するTH遺伝子の単一の変異対立遺伝子を運ぶマウスの行動および神経心理学的欠損を報告します。TH変異のヘテロ接合マウスでは、脳領域におけるノルアドレナリンの蓄積は、野生型値の73〜80％に適度に減少しました。微量透析技術による前頭皮質における細胞外ノルアドレナリンレベルの測定は、変異体での高K（+） - 誘発ノルアドレナリン放出の減少を示しました。突然変異マウスは、潜在的な学習性能に関連する水力発見タスクの障害を示しました。彼らはまた、積極的な回避、手がかりの恐怖条件付け、条件付き味の回避を含む、連想学習の3つの異なる形態の長期記憶形成における軽度の障害を示しました。これらの欠損は、ノルアドレナリン作動性活性の薬物誘発刺激によって回復しました。対照的に、空間学習と海馬の長期増強は、変異体で正常でした。これらの結果は、中央ノルアドレナリン系が、特に条件付き学習の長期的な記憶において、記憶形成において重要な役割を果たすという遺伝的証拠を提供します。

Tyrosine hydroxylase (TH) is the initial and rate-limiting enzyme for the biosynthesis of catecholamines that are considered to be involved in a variety of neuropsychiatric functions. Here, we report behavioral and neuropsychological deficits in mice carrying a single mutated allele of the TH gene in which TH activity in tissues is reduced to approximately 40% of the wild-type activity. In the mice heterozygous for the TH mutation, noradrenaline accumulation in brain regions was moderately decreased to 73-80% of the wild-type value. Measurement of extracellular noradrenaline level in the frontal cortex by the microdialysis technique showed a reduction in high K(+)-evoked noradrenaline release in the mutants. The mutant mice displayed impairment in the water-finding task associated with latent learning performance. They also exhibited mild impairment in long-term memory formation in three distinct forms of associative learning, including active avoidance, cued fear conditioning, and conditioned taste aversion. These deficits were restored by the drug-induced stimulation of noradrenergic activity. In contrast, the spatial learning and hippocampal long-term potentiation were normal in the mutants. These results provide genetic evidence that the central noradrenaline system plays an important role in memory formation, particularly in the long-term memory of conditioned learning.