シャペロンHSP70およびHSP40は、拡大したポリグルタミン路で切断されたアンドロゲン受容体タンパク質を発現する培養ニューロン細胞の凝集形成とアポトーシスを抑制します

脊椎および球根筋萎縮（SBMA）は、ポリグルタミンの拡大によって引き起こされるヒト遺伝性神経変性疾患のグループの1つです。以前に、アンドロゲン受容体タンパク質であるSBMA遺伝子産物が毒性であり、切り捨てられたときに凝集していることを実証しました。熱ショックタンパク質は、ミスフォールドタンパク質（凝集）を認識して再尿を認識して再尿酸塩を認識して再尿をかける分子シャペロンとして機能します。したがって、SBMAの培養ニューロン細胞モデルにおけるさまざまなシャペロンの効果を評価しました。シャペロンの過剰発現は、凝集形成を減少させ、シャペロンとその組み合わせに応じて、SBMAの培養ニューロン細胞モデルのアポトーシスを異なる程度に抑制します。Hsp70とHsp40の組み合わせは、Hsp70とHsp40がシャペロン変異体および障害タンパク質に一緒に作用することを反映して、凝集形成を減少させ、細胞保護を提供する上でシャペロンの中で最も効果的でした。HDJ2/HSDJシャペロンは、拡張されたポリグルタミン形成凝集体を抑制することが以前に報告されていますが、HSDJ/HDJ2はシステムにほとんど効果がありませんでした。これらの発見は、シャペロンがCAGリピート疾患の発症における重要な要因の1つである可能性があり、発現レベルの増加またはシャペロンの機能を高めることで、CAGリピート疾患の治療の手段を提供することを示唆したことを示しています。

Spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) is one of a group of human inherited neurodegenerative diseases caused by polyglutamine expansion. We have previously demonstrated that the SBMA gene product, the androgen receptor protein, is toxic and aggregates when truncated. Heat shock proteins function as molecular chaperones, which recognize and renaturate misfolded protein (aggregate). We thus assessed the effect of a variety of chaperones in a cultured neuronal cell model of SBMA. Overexpression of chaperones reduces aggregate formation and suppresses apoptosis in a cultured neuronal cell model of SBMA to differing degrees depending on the chaperones and their combinations. Combination of Hsp70 and Hsp40 was the most effective among the chaperones in reducing aggregate formation and providing cellular protection, reflecting that Hsp70 and Hsp40 act together in chaperoning mutant and disabled proteins. Although Hdj2/Hsdj chaperone has been previously reported to suppress expanded polyglutamine tract-formed aggregate, Hsdj/Hdj2 showed little effect in our system. These findings indicate that chaperones may be one of the key factors in the developing of CAG repeat disease and suggested that increasing expression level or enhancing the function of chaperones will provide an avenue for the treatment of CAG repeat disease.