6-ヒドロキシドパミンとトランスフェリン間の相互作用：「私の鉄を行かせて」

ドーパミン類似体6-ヒドロキシドパミン（6-OHDA）は、カテコールアミン作動性ニューロンに対して選択的に毒性があります。交感神経系系統における神経芽細胞の選択性のため、6-OHDAは、神経芽細胞腫患者の標的治療の化学療法剤として提案されています。6-OHDAの毒性は、鉄の放出を引き起こす血清射肺トランスフリン（Fe-TF）との相互作用によって引き起こされるという仮説をテストしました。さらに、この鉄は、6-OHDAによるレドックスサイクリングを通じて、反応性酸素種の生成を引き起こすと仮定しました。6-OHDA誘発Fe-TFからの鉄の放出は、（1）特性Fe-TFシグナルの減衰（G = 4.3）およびキレート化された鉄からの高スピン信号の外観の低温EPR分光証拠の証拠によって実証されました。6-OHDA酸化製品。（2）Fe（2+）キレート化されたフェロジンとの鉄の複合体の分光光度検出。（3）アスコルビン酸塩のレドックスサイクルは、EPR検出可能なアスコルビン酸ラジカルを生成します。（4）スピントラップ、5、5'-ジメチルピルロリン酸化物（DMPO）（DMPO-OH）を使用した付加物のEPR分光法によって証明されるヒドロキシルラジカルの生成。私たちの低温EPR研究は、ヒト血漿では、6-OHDAが窒素ガスのみでのみ鉄を放出するが、空気や酸素はないことを示しました。好気性条件下での血漿中の6-OHDA効果の欠如は、そのフェロキシダーゼ活性（結果としてFe（III）による再取り込みがあります）およびセルロプラスミンによる6-OHDAの触媒酸化による可能性が最も高い。安定したニトロキシドラジカル、2,2,6、6-テトラメチル-1-ピペリジンロキシ（TEMPOL）によるこれらの血漿活性のモデリングにより、窒素下での鉄放出に対する血漿Fe-TFの保護が生じました。マウスへの6-OHDAの非経口投与は、in vitroモデルで見られるものと見分けがつかないFE-TF低温EPRシグナルの変換によって証明されるように、Fe-TFからの鉄の放出をもたらしました。さらに、6-OHDAの毒性投与の前にマウスに鉄キーレーターデフェロキサミン（DFO）を投与すると、6-OHDA単独で見られるものと比較して、マウスの活性障害が減少しました。これらの発見は、6-OHDAを介したFe-TFからの6-OHDAを介した鉄の放出の生理学的および薬理学的関連性を強調し、6-OHDA毒性の予防に鉄キレーター（DFO）が使用される可能性があることを示唆しています。

The dopamine analogue 6-hydroxydopamine (6-OHDA) is selectively toxic to catecholaminergic neurons. Because of its selectivity for neuroblastic cells in the sympathetic nervous system lineage, 6-OHDA has been suggested as a chemotherapeutic agent for targeted treatment of patients with neuroblastoma. We tested the hypothesis that the toxicity of 6-OHDA is caused by its interaction with serum ferric transferrin (Fe-TF) resulting in release of iron. We further hypothesized that this iron, through its redox-cycling by 6-OHDA, triggers generation of reactive oxygen species. 6-OHDA-induced release of iron from Fe-TF was demonstrated by: (1) low-temperature EPR spectroscopic evidence for decay of the characteristic Fe-TF signal (g = 4.3) and appearance of the high-spin signal from iron chelated by 6-OHDA oxidation products; (2) spectrophotometric detection of complexing of iron with the Fe(2+) chelator ferrozine; (3) redox-cycling of ascorbate yielding EPR-detectable ascorbate radicals; and (4) generation of hydroxyl radicals as evidenced by EPR spectroscopy of their adduct with a spin trap, 5, 5'-dimethylpyrroline oxide (DMPO) (DMPO-OH). Our low-temperature EPR studies showed that in human plasma, 6-OHDA caused iron release only under nitrogen gas but not under air or oxygen. The absence of a 6-OHDA effect in plasma under aerobic conditions was most likely due to its ferroxidase activity [with consequent reuptake of Fe(III) by apoTF] and catalytic oxidation of 6-OHDA by ceruloplasmin. Modeling of these plasma activities by a stable nitroxide radical, 2,2,6, 6-tetramethyl-1-piperidinyloxy (TEMPOL), resulted in protection of plasma Fe-TF against iron release under nitrogen. Parenteral administration of 6-OHDA to mice resulted in iron release from Fe-TF as evidenced by transformation of the Fe-TF low-temperature EPR signal that was indistinguishable from that seen in in vitro models. In addition, administration of the iron chelator deferoxamine (DFO) to mice prior to administration of toxic doses of 6-OHDA resulted in a decrease in activity impairment of mice as compared to that seen with 6-OHDA alone. These findings underscore the physiological and pharmacological relevance of 6-OHDA-mediated iron release from Fe-TF and suggest that iron chelators (DFO) may be used for prevention of 6-OHDA toxicity.