ヒト前立腺癌細胞における表皮成長因子/ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ/PTEN/AKT/FRAP経路による低酸素誘導性因子1アルファ発現の調節：腫瘍血管新生および治療薬への影響

受容体チロシンキナーゼからホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）、AKT（プロテインキナーゼB）、およびそのエフェクターFKBP-ラパマイシン関連タンパク質（FRAP）への調節不全シグナル伝達は、多くの気性におけるオートクリン刺激または腫瘍抑制PTENの不活性化を介して発生します。ここでは、ヒト前立腺癌細胞では、転写因子HIF-1の調節されたサブユニットである低酸素誘導因子1（HIF-1）アルファの基底、成長因子、およびマイトジェン誘導発現のLY294002によってブロックされることを示しています。ラパマイシン、それぞれPI3KおよびFRAPの阻害剤。HIF-1依存性遺伝子転写は、ドミナントネガティブAktまたはPI3Kおよび野生型PTENによってブロックされますが、転写は構成的に活性なAKTまたは支配的な陰性PTENによって刺激されます。LY294002およびラパマイシンは、既知のHIF-1標的遺伝子の産物である血管内皮成長因子の成長因子およびマイトジェン誘導分泌も阻害し、したがって、PI3K/PTEN/PTEN/AKT/FRAP経路、HIF-1、および腫瘍血管新生をリンクします。これらのデータは、腫瘍細胞のPI3K、AKT、またはFRAPを標的とする薬剤がHIF-1ALPHA発現を阻害し、そのような阻害が治療効果に寄与する可能性があることを示しています。

Dysregulated signal transduction from receptor tyrosine kinases to phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), AKT (protein kinase B), and its effector FKBP-rapamycin-associated protein (FRAP) occurs via autocrine stimulation or inactivation of the tumor suppressor PTEN in many cancers. Here we demonstrate that in human prostate cancer cells, basal-, growth factor-, and mitogen-induced expression of hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) alpha, the regulated subunit of the transcription factor HIF-1, is blocked by LY294002 and rapamycin, inhibitors of PI3K and FRAP, respectively. HIF-1-dependent gene transcription is blocked by dominant-negative AKT or PI3K and by wild-type PTEN, whereas transcription is stimulated by constitutively active AKT or dominant-negative PTEN. LY294002 and rapamycin also inhibit growth factor- and mitogen-induced secretion of vascular endothelial growth factor, the product of a known HIF-1 target gene, thus linking the PI3K/PTEN/AKT/FRAP pathway, HIF-1, and tumor angiogenesis. These data indicate that pharmacological agents that target PI3K, AKT, or FRAP in tumor cells inhibit HIF-1alpha expression and that such inhibition may contribute to therapeutic efficacy.