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SMAD7は、TGF-betaスーパーファミリーのメンバーを含む多様な刺激によって調節される、形質転換成長因子ベータ（TGF-beta）シグナル伝達の誘導性細胞内阻害剤です。TGF-betaシグナル伝達のネガティブコントロールの分子メカニズムを定義するために、ヒトSMAD7遺伝子を分離し、そのプロモーター領域を特徴付けました。A -303〜 +672 SMAD7領域には、TGF -BETAによるSMAD7プロモータールシフェラーゼレポーター遺伝子の誘導に必要なヌクレオチド-179と-172の間にパリンドロームGTCTAGAC SMAD結合要素（SBE）が含まれていました。オリゴヌクレオチドプローブを使用した電気泳動移動度シフトアッセイは、TGF-betaがSMAD2、SMAD3、およびSMAD4を含む内因性SBE結合複合体（SBC）の結合を急速に誘導することを示しました。SMAD2またはSMAD3の標的削除を伴うマウス胚性線維芽細胞（MEFS）のトランスフェクションアッセイ、およびSMAD4欠損細胞株MD-MBA-468は、SMAD3とSMAD4の両方ではなくSMAD7がSMAD7の誘導に必要であることを明らかにしました。TGF-betaによるプロモーターレポーター遺伝子。さらに、TGF-BETA誘導性SBE結合複合体は、野生型MEFと比較してSMAD2欠損MEFで減少し、SMAD3欠損MEFSおよびMD-MBA-468細胞では検出できませんでした。まとめると、我々のデータは、TGF-betaが、その近位プロモーターに結合するSMAD3およびSMAD4転写因子の活性化により、ヒトSMAD7遺伝子の転写を誘導することを示しています。
SMAD7は、TGF-betaスーパーファミリーのメンバーを含む多様な刺激によって調節される、形質転換成長因子ベータ（TGF-beta）シグナル伝達の誘導性細胞内阻害剤です。TGF-betaシグナル伝達のネガティブコントロールの分子メカニズムを定義するために、ヒトSMAD7遺伝子を分離し、そのプロモーター領域を特徴付けました。A -303〜 +672 SMAD7領域には、TGF -BETAによるSMAD7プロモータールシフェラーゼレポーター遺伝子の誘導に必要なヌクレオチド-179と-172の間にパリンドロームGTCTAGAC SMAD結合要素（SBE）が含まれていました。オリゴヌクレオチドプローブを使用した電気泳動移動度シフトアッセイは、TGF-betaがSMAD2、SMAD3、およびSMAD4を含む内因性SBE結合複合体（SBC）の結合を急速に誘導することを示しました。SMAD2またはSMAD3の標的削除を伴うマウス胚性線維芽細胞（MEFS）のトランスフェクションアッセイ、およびSMAD4欠損細胞株MD-MBA-468は、SMAD3とSMAD4の両方ではなくSMAD7がSMAD7の誘導に必要であることを明らかにしました。TGF-betaによるプロモーターレポーター遺伝子。さらに、TGF-BETA誘導性SBE結合複合体は、野生型MEFと比較してSMAD2欠損MEFで減少し、SMAD3欠損MEFSおよびMD-MBA-468細胞では検出できませんでした。まとめると、我々のデータは、TGF-betaが、その近位プロモーターに結合するSMAD3およびSMAD4転写因子の活性化により、ヒトSMAD7遺伝子の転写を誘導することを示しています。
Smad7 is an inducible intracellular inhibitor of transforming growth factor-beta (TGF-beta) signaling that is regulated by diverse stimuli including members of the TGF-beta superfamily. To define the molecular mechanisms of negative control of TGF-beta signaling, we have isolated the human SMAD7 gene and characterized its promoter region. A -303 to +672 SMAD7 region contained a palindromic GTCTAGAC Smad binding element (SBE) between nucleotides -179 and -172 that was necessary for the induction of a Smad7 promoter luciferase reporter gene by TGF-beta. Electrophoretic mobility shift assays using oligonucleotide probes demonstrated that TGF-beta rapidly induced the binding of an endogenous SBE-binding complex (SBC) containing Smad2, Smad3, and Smad4. Transfection assays in mouse embryonic fibroblasts (MEFs), with targeted deletions of either Smad2 or Smad3, and the Smad4-deficient cell line MD-MBA-468 revealed that both Smad3 and Smad4, but not Smad2, were absolutely required for induction of the Smad7 promoter reporter gene by TGF-beta. Furthermore, the TGF-beta-inducible SBE-binding complex was diminished in Smad2-deficient MEFs when compared with wild type MEFs and not detectable in Smad3-deficient MEFs and MD-MBA-468 cells. Taken together, our data demonstrate that TGF-beta induces transcription of the human SMAD7 gene through activation of Smad3 and Smad4 transcription factor binding to its proximal promoter.
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