脳腫瘍のホウ素中性子捕捉療法：血液脳関門の破壊とボロノフェニルアラニンのナトリウムの耳骨内注射後の生存と治療の増加

目的：ボロノフェニルアラニン（BPA）およびボロキャプチャナトリウム（Na（2）B（12）H（11）SHまたはBSH）は、高グレード膠腫のホウ帯中性子捕捉療法（BNCT）に臨床的に使用されています。これらの薬物は、さまざまなメカニズムによって腫瘍に濃縮されるように見え、神経膠腫細胞の異なる亜集団を標的とする可能性があります。本研究の目的は、両方のホウ素化合物を一緒に投与し、血液脳のまたは血液脳の有無にかかわらずacary骨内（I.C.）注射によって送達を改善することにより、BNCTの有効性をF98-Glioma-Bearingラットでさらに改善できるかどうかを判断することでした。バリアの破壊（BBB-D）。 方法と材料：生体分布研究のために、10（5）F98神経膠腫細胞を、合成フィッシャーラットの脳に定位的に移植されました。11から13日後の動物に、30または60 mg/kg B.W.またはI.C.I.C.によって達成されたBBB-Dの有無にかかわらずマンニトールの高浸透圧（25％）溶液の注入。BNCT研究では、10（3）F98神経膠腫細胞を脳内に移植し、14日後に動物をブルックヘブン国立研究所（BNL）に輸送しました。彼らは、i.v。またはI.C.BBB-Dの有無にかかわらず、2.5時間後に注射は、BNL医学研究反応器での熱中性子のコリメートビームで照射されました。 結果：I後2.5時間での平均腫瘍ホウ素濃度+/-標準偏差（SD）。c。BPA（250 mg/kg B.W.）およびBSH（30 mg/kg B.W.）の注入は、BBB-Dなしおよび11.2のない20.8 +/- 3.9マイクログラム/gと比較して、BBB-Dで56。3+/- 37.8マイクログラム/gでした。+/- 1.8マイクログラム/g後に。注射。BPAとBSHの用量を2倍にすると、腫瘍ホウ素濃度が2倍増加しましたが、正常な脳と血中濃度の付随的な増加も生じ、これは悪影響を及ぼします。このため、BNCT研究のために下部ホウ素の用量が選択されました。生存期間の中央値は、未処理のコントロールラットでは25日、照射対照で29日、I.C。注射、およびI.C.の72日後後者の2つのグループの長期生存者および/または硬化動物のサブセットを備えた注射 + BBB-D。硬化動物の脳に残存腫瘍の組織病理学的証拠は見られませんでした。 結論：BPAとBSHの組み合わせ、I.C。BBB-Dを使用すると、これまでにない不耐用性F98ラット神経膠腫の25％の治癒率が得られました。これらの結果は、ホウ素剤の組み合わせを使用してその送達を最適化することで、神経膠腫を含むラットにおけるBNCTの有効性が劇的に改善できることを示しています。

PURPOSE: Boronophenylalanine (BPA) and sodium borocaptate (Na(2)B(12)H(11)SH or BSH) have been used clinically for boron neutron capture therapy (BNCT) of high-grade gliomas. These drugs appear to concentrate in tumors by different mechanisms and may target different subpopulations of glioma cells. The purpose of the present study was to determine if the efficacy of BNCT could be further improved in F98-glioma-bearing rats by administering both boron compounds together and by improving their delivery by means of intracarotid (i.c.) injection with or without blood-brain barrier disruption (BBB-D). METHODS AND MATERIALS: For biodistribution studies, 10(5) F98 glioma cells were implanted stereotactically into the brains of syngeneic Fischer rats. Eleven to 13 days later animals were injected intravenously (i.v.) with BPA at doses of either 250 or 500 mg/kg body weight (b.w.) in combination with BSH at doses of either 30 or 60 mg/kg b.w. or i.c. with or without BBB-D, which was accomplished by i.c. infusion of a hyperosmotic (25%) solution of mannitol. For BNCT studies, 10(3) F98 glioma cells were implanted intracerebrally, and 14 days later animals were transported to the Brookhaven National Laboratory (BNL). They received BPA (250 mg/kg b.w.) in combination with BSH (30 mg/kg b.w. ) by i.v. or i.c. injection with or without BBB-D, and 2.5 hours later they were irradiated with a collimated beam of thermal neutrons at the BNL Medical Research Reactor. RESULTS: The mean tumor boron concentration +/- standard deviation (SD) at 2.5 hours after i. c. injection of BPA (250 mg/kg b.w.) and BSH (30 mg/kg b.w.) was 56. 3 +/- 37.8 microgram/g with BBB-D compared to 20.8 +/- 3.9 microgram/g without BBB-D and 11.2 +/- 1.8 microgram/g after i.v. injection. Doubling the dose of BPA and BSH produced a twofold increase in tumor boron concentrations, but also concomitant increases in normal brain and blood levels, which could have adverse effects. For this reason, the lower boron dose was selected for BNCT studies. The median survival time was 25 days for untreated control rats, 29 days for irradiated controls, 42 days for rats that received BPA and BSH i.v., 53 days following i.c. injection, and 72 days following i.c. injection + BBB-D with subsets of long-term survivors and/or cured animals in the latter two groups. No histopathologic evidence of residual tumor was seen in the brains of cured animals. CONCLUSIONS: The combination of BPA and BSH, administered i.c. with BBB-D, yielded a 25% cure rate for the heretofore incurable F98 rat glioma with minimal late radiation-induced brain damage. These results demonstrate that using a combination of boron agents and optimizing their delivery can dramatically improve the efficacy of BNCT in glioma-bearing rats.