臨床的に入手可能なNMDA受容体拮抗薬メマンチンとデキストロメトルファンは、マウスのモルヒネの抗侵害受容効果に対する既存の耐性を逆転させます

テールフリック試験を使用して、3つのマウスのモルヒネ耐性の発生と逆転について、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体拮抗薬、デキストロメトルファン、メマンチン、MRZ 2/579の慢性投与の効果を調査しました。個別の実験。実験1は、耐性の発達に対するNMDA受容体拮抗薬の効果を調査しました。モルヒネ（10 mg/kg 6日間、1日2回）は、累積用量反応曲線の5.9倍の右方向のシフトを生成しました。テスト1と2の用量依存性（5-10 mg/kg）の間のデキストロメトルファン、メマンチンまたはMRZ 2/579の共監視は、モルヒネ耐性の発生を阻害しました。逆転への影響を調査した実験2では、モルヒネ耐性マウスをb.i.dを処理しました。ビヒクル+ビヒクル、NMDA受容体拮抗薬+ビヒクル、ビヒクル+モルヒネまたはNMDA受容体拮抗薬+モルヒネでさらに6日間（テスト2と3の間）。ビヒクル+ビヒクルで処理したモルヒネ耐性マウスはモルヒネ耐性のままでしたが、この残留モルヒネ耐性は、3つのNMDA拮抗薬（それぞれ10 mg/kg）すべての投与によって阻害されました。ビヒクル+モルヒネ注射を受けたモルヒネ耐性マウスは、抗侵害受容性耐性の程度が変わらないことを示しました。これらのマウスでは、デキストロメトルファンではなく、メマンチンとMRZ 2/579の共監視により、モルヒネ耐性の逆転が生じました。実験3では、メマンチンとMRZ 2/579（10 mg/kg）がモルヒネの急性抗侵害受容効果を阻害しましたが、デキストロメトルファンはそうではありませんでした。これらのデータは、低親和性、臨床的に入手可能、および/または治療的に有望なNMDA受容体拮抗薬が、進行中のモルヒネ耐性を阻害するために使用できることを示しています。

The tail-flick test was used to investigate the effects of chronic administration of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists, dextromethorphan, memantine and MRZ 2/579, on the development and reversal of morphine tolerance in mice in three separate experiments. Experiment 1 investigated the effects of NMDA receptor antagonists on the development of tolerance. Morphine (10 mg/kg for 6 days, twice daily) produced a 5.9-fold rightward shift of the cumulative dose-response curves. Co-administration of dextromethorphan, memantine or MRZ 2/579 between tests 1 and 2 dose-dependently (5-10 mg/kg) inhibited the development of morphine tolerance. In experiment 2, in which the effects on the reversal were investigated, morphine-tolerant mice were treated b.i.d. for an additional 6 days (between tests 2 and 3) with vehicle+vehicle, NMDA receptor antagonist+vehicle, vehicle+morphine or NMDA receptor antagonist+morphine. Morphine-tolerant mice treated with vehicle+vehicle remained morphine tolerant, whereas this residual morphine tolerance was inhibited by administration of all three NMDA antagonists (each 10 mg/kg). Morphine-tolerant mice receiving vehicle+morphine injections demonstrated an unchanged degree of antinociceptive tolerance. In these mice, the co-administration of memantine and MRZ 2/579, but not dextromethorphan, resulted in the reversal of morphine tolerance. In experiment 3, memantine and MRZ 2/579 (10 mg/kg) inhibited the acute antinociceptive effect of morphine, but dextromethorphan did not. These data indicate that low-affinity, clinically available and/or therapeutically promising NMDA receptor antagonists may be used to inhibit ongoing morphine tolerance.