原始造血幹細胞老化の遺伝的調節

目的：in vivoでのPHSC（原始造血幹細胞）老化（年齢との機能の低下）に対するひずみの効果を定義し、PHSC老化を調節する遺伝子座をマッピングする。 材料と方法：3つの株の古いマウスと若いマウスの骨髄細胞（BMC）で長期機能と自己再生を比較しました：BALB/CBY（BALB）、DBA/2（D2）、C57BL/6（B6）、in vivoでの競争力のある再射撃と連続移植を使用します。各または若いドナーからのBMCは、標準的な用量の標準的な用量で、遺伝的にマークされたBMCと混合され、致死的にレシピエントに移植されました。レシピエントのドナー型赤血球およびリンパ球の割合は、ドナーBMCの1つの再給与ユニット（RU）が100,000の標準競争相手BMCの再配置能力に等しい標準と比較して、ドナーPHSCの機能的能力を決定しました。同様の手法を使用して、BALBおよびB6に由来する12株の古い組換え関節（RI）ドナーの再栄養能力をNK枯渇BALBXB6 FLレシピエントで比較して、PHSC老化に大きな役割を持つ遺伝子座をマッピングしました。 結果：PHSC関数は、BALBとD2 BMCで年齢とともに約2倍減少し、B6 BMCで年齢とともに2倍以上増加し、すべての古い/若いひずみの違いは有意で、p <.01でした。連続移植の10か月後、若いB6、BALB、およびD2 PHSCは、BALBとD2の古い/若い違いp <.01で、古いものよりも1.6-、4.2-、および3.2倍優れた自己再生を受けました。若いB6 PHSCは、若いBALBおよびD2 PHSCよりも1.9倍および2.9倍の自己再生を行いました。12 CXB RI株のPHSC老化表現型（古い/若いRU比）は、染色体12のD12NYUL7との遺伝的結合を示唆しました。 結論：PHSC老化は遺伝的に調節されており、BALBおよびD2株と比較してB6株では非常に遅れています。染色体12の遺伝子座は、PHSC老化を調節する可能性があります。

OBJECTIVE: To define effects of strain on PHSC (primitive hematopoietic stem cells) senescence (decline in function with age) in vivo, and to map a locus that regulates PHSC senescence. MATERIALS AND METHODS: Long-term function and self-renewal were compared in bone marrow cells (BMC) from old and young mice of three strains: BALB/cBy (BALB), DBA/2 (D2) and C57BL/6 (B6), using competitive repopulation and serial transplantation in vivo. BMC from each old or young donor were mixed with standard doses of congenic, genetically marked BMC and transplanted into lethally recipients. Percentages of donor-type erythrocytes and lymphocytes in the recipients determined the functional ability of donor PHSC relative to the standard, where one repopulating unit (RU) of donor BMC equals the repopulating ability of 100,000 standard competitor BMC. Using similar techniques, repopulating abilities of old and young recombinant inbred (RI) donors of 12 strains derived from BALB and B6 were compared in NK-depleted BALBxB6 Fl recipients to map a locus that appears to have a major role in PHSC senescence. RESULTS: PHSC function declined about 2 fold with age in BALB and D2 BMC, and increased more than 2-fold with age in B6 BMC, with all old/young strain differences significant, p<.01. Ten months after serial transplantation, young B6, BALB, and D2 PHSC had self-renewed 1.6-, 4.2-, and 3.2-fold better than old, with BALB and D2 old/young differences p<.01. Young B6 PHSC self-renewed 1.9- and 2.9-fold better than young BALB and D2 PHSC. The PHSC senescence phenotypes (old/young RU ratios) for 12 CXB RI strains suggested a genetic linkage to D12Nyul7 on Chromosome 12. CONCLUSION: PHSC senescence is genetically regulated, and is much delayed in the B6 strain compared to the BALB and D2 strains. A locus on Chromosome 12 may regulate PHSC senescence.